| 核准日期： | 2018年4月28日 |
| 修订日期： | 2019年8月20日 |
| 2020年1月17日 | |
| 2020年2月28日 | |
| 2020年7月1日 |
九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】
| 通用名称： | 九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母） |
| 商品名称： | 佳达修 9（GARDASIL 9） |
| 英文名称： | Recombinant Human Papillomavirus 9-Valent (Types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58) Vaccine |
| 汉语拼音： | Jiujia Renrutouliubingdu Yimiao (Niangjiu Jiaomu) |
【成份和性状】
本品系用重组酿酒酵母CANADE 3C-5（菌株 1895）分别表达重组人乳头瘤病毒（HPV） 6、11、16、18、31、33、45、52和 58型L1蛋白的病毒样颗粒（VLP），经纯化，添加铝佐剂制成的九价疫苗。
本品为供肌肉注射的无菌制剂。充分摇匀后，本品呈白色混悬液。
活性成份：本品每剂0.5mL约含HPV 6型L1蛋白30μg，HPV 11型L1蛋白40μg，HPV 16型L1蛋白60μg，HPV 18型L1蛋白40μg，HPV 31型L1蛋白20μg，HPV 33型L1蛋白20μg，HPV 45型L1蛋白20μg，HPV 52型L1蛋白20μg，HPV 58型L1蛋白20μg。
非活性成份：本品每0.5ml剂量约含500 µg铝（无定型羟基磷酸铝硫酸盐佐剂），9.56 mg 氯化钠，0.78 mg L-组氨酸，50 μg 聚山梨醇酯80，35 μg 硼酸钠和注射用水。本品不含防腐剂或抗生素。
【接种对象】
本品适用于16～26岁女性的预防接种。
目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别病毒的人群有预防疾病的效果。随着年龄增长暴露于HPV的风险升高，特别是随着性生活开始后暴露于HPV的风险更为显著，因此在16～26岁年龄范围的低龄人群接种本品的获益会提高。
国际多中心临床试验所提供的免疫原性替代终点数据显示，本品可用于9～15岁女孩接种。中国境内9～15岁人群接种本品的临床研究尚在进行中。
【作用与用途】
本品适用于预防由本品所含的HPV型别引起的下列疾病（详见【临床试验】）：
| • | HPV16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型引起的宫颈癌。 |
| • | 宫颈上皮内瘤样病变（CIN）2/3级，以及宫颈原位腺癌（AIS）。 |
| • | 宫颈上皮内瘤样病变（CIN）1级。 |
【规格】
0.5 mL/支；每0.5mL剂量约含HPV 6 型L1蛋白30μg， HPV 11型L1蛋白40μg， HPV 16 型L1蛋白60μg， HPV 18型 L1蛋白40μg， HPV 31型 L1蛋白20μg， HPV 33型 L1蛋白20μg， HPV 45 型L1蛋白20μg， HPV 52型 L1蛋白20μg和HPV 58 型L1蛋白20μg。
【免疫程序和剂量】
本品每剂接种0.5 mL。按照0、2、6 月的免疫程序接种3剂。
根据临床研究数据，第2剂与首剂的接种间隔至少为1个月，而第3剂与第2剂的接种间隔至少为3个月，所有3剂应在一年内完成。
尚未确定本品是否需要加强免疫。
接种说明：
1. 本品为肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。
2. 本品使用前应充分摇匀。
本品充分摇匀后呈白色混悬液。应在使用前肉眼观察有无颗粒或变色，如出现上述情况，不得使用。
3. 本品禁止进行血管内注射。因本品尚未研究皮下或皮内接种，故不作推荐。
4. 预填充注射器仅限单次使用，不可重复使用。
单剂量预填充注射器的使用：将注射器内疫苗全部进行注射。
【不良反应】
按国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的不良反应发生率分类：十分常见（≥10%），常见（1%～10%，含1%），偶见（0.1%～1%，含0.1%），罕见（0.01%～0.1%，含0.01%），十分罕见（＜0.01%），对本品境内外临床研究进行如下描述：
1. 境外临床研究
汇总本品在境外开展的7项III期临床研究（V503-001、 002、003、005、006、007和009）*，共12,583名9～26岁女性接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；上述研究中入组的男性不在本说明书的讨论范围。在接种本品后使用疫苗接种报告卡（VRC）收集安全性数据并进行评估。在女性人群中观察到如下征集性和非征集性不良反应：
全身不良反应（每剂接种后第1～15天）
十分常见：头痛
常见：发热、恶心、头晕、疲劳、腹泻
偶见：淋巴结病、眩晕、腹痛、上腹痛、呕吐、虚弱、腋窝疼痛、寒战、不适、感觉热、流感样症状、萎靡、疼痛、胃肠炎、流感、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、背痛、肌肉骨骼痛、肌痛、颈痛、四肢痛、偏头痛、嗜睡、晕厥、痛经、咳嗽、鼻充血、口咽痛、多汗、瘙痒、皮疹、荨麻疹、潮红
接种部位不良反应（每剂接种后第1～5天）
十分常见：疼痛、肿胀‡、红斑‡
常见：瘙痒、瘀青
偶见：血肿、出血、过敏、感觉减退、硬结、关节痛、肿块、活动障碍、结节、丘疹、感觉异常、皮疹、注射部位发热
以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。
在12,583名女性中，整个研究期间观察到3例接种相关的严重不良事件：发热、疫苗过敏、头痛；均痊愈，无后遗症。
* V503-003是一项在16～26岁男性和女性受试者中进行的耐受性和免疫桥接研究。
V503-005是一项在11～15岁的女性和男性受试者中进行的与Menactra™ 和 Adacel™同时接种的免疫原性和耐受性研究。
V503-007是一项在11～15岁的女性和男性受试者中进行的与REPEVAX™同时接种的免疫原性和耐受性研究。
‡发生频率随接种剂次增加而升高。
2. 东亚人群临床研究
本品在境外开展的两项III期临床研究V503-001和002中，分别有624名16～26岁女性和198名9～15岁女性来自东亚地区（中国香港和中国台湾、日本和韩国）、接种了至少1剂本品并且有安全性随访结果；在接种本品后使用疫苗接种报告卡（VRC）收集安全性数据并进行评估。在女性人群中观察到如下征集性和非征集性不良反应：
全身不良反应（每剂接种后第1～15天）
十分常见：无
常见：发热、恶心、头晕、疲乏、肌痛、头痛
偶见：呕吐、皮疹、荨麻疹、消化不良、上腹痛、腹痛、口渴、不适、流感样症状、感到寒冷、寒战、乏力、上呼吸道感染、咽炎、鼻咽炎、肢端疼痛、肌肉骨骼强直、肌无力、肌肉骨骼疼痛、肢体不适、关节痛、晕厥、嗜睡、偏头痛、感觉减退、睡眠过度、子宫不规则出血、痛经、口咽疼痛、玫瑰糠疹、眼睑水肿、淋巴结病、眩晕、发热感、潮热、呼吸困难
接种部位不良反应（每剂接种后第1～5天）
十分常见：疼痛、肿胀、红斑
常见：瘙痒、瘀青、出血、感觉减退、肿块、发热
偶见：硬结、皮疹、不适、血肿、过敏、疼痛、活动障碍、感觉异常、疤痕
以上大部分不良反应程度为轻至中度，且短期内可自行缓解。
3. 境内外上市后使用经验
由于上市后自发性报告的不良事件来自数量难以确定的人群，因此无法准确地估计其发生频率或确定其与疫苗接种之间的因果关系。
本品的安全性与四价HPV疫苗类似。由于四价HPV疫苗和本品在成分上有相同之处，都含有四种HPV共有型别的L1蛋白，因此本品与四价HPV疫苗上市后的不良事件可相互参考。
九价HPV疫苗
除了在临床研究中报告的不良反应外，还在本品批准后使用过程中自发报告了以下不良事件：
各类神经系统疾病：晕厥（有时伴有强直-阵挛性发作）
四价HPV疫苗
除上述本品上市后不良事件外，四价HPV疫苗批准后使用过程中还自发报告了以下不良事件：
感染及侵染类疾病：蜂窝织炎
血液及淋巴系统疾病：原发性血小板减少性紫癜
免疫系统疾病：超敏反应（包括速发过敏反应和类速发过敏反应）、支气管痉挛
各类神经系统疾病：急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、格林巴利综合征
【禁忌】
1. 对本品或四价HPV疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。
2. 注射本品或四价HPV疫苗后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。
【注意事项】
| 1. | 接种本品不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议，常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。 |
| 2. | 接种本品前医疗人员应询问和查看受种者的病史（尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于本说明书【接种对象】以外人群。 |
| 3. | 与所有注射性疫苗一样，需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。 |
| 4. | 晕厥反应：任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥（昏厥），导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。因此，建议接种本品后留观至少15分钟或按接种规范要求。 据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他癫痫样发作有关的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。 |
| 5. | 与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当前或近期有发热症状，是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。 |
| 6. | 本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。 |
| 7. | 血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨慎，因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血。 |
| 8. | 与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。 |
| 9. | 本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防止病变的进展。目前尚未证实本品对已感染疫苗所含HPV型别的人群有预防疾病的效果。 |
| 10. | 本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗不包含的HPV型别感染导致的病变以及非HPV引起的疾病。 |
| 11. | 本品在无症状HIV感染者中使用的数据有限；尚无在免疫系统受损者（例如使用免疫抑制剂）中使用的数据。与其他疫苗一样，免疫力低下人群接种本品可能无法诱导充分的免疫应答。与免疫抑制药物 (全身性多剂量的类固醇、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物)同时使用可能不会产生最佳的主动免疫应答。 |
| 12. | 目前尚未完全确定本品的保护时限。在研究001的长期扩展研究中，抗体持久性在接种3剂之后长达5年；对高度宫颈病变的保护效力在接种3剂之后长达7.6年（中位数4.4年）。 |
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
目前尚未进行研究评估本品对妊娠期妇女的影响。在妊娠妇女中收集到的有限数据（包括妊娠登记资料、 流行病学研究和临床试验期间的意外妊娠）尚不足以判断接种本品后是否导致发生不良妊娠（包括自然流产）的风险 。妊娠期间应避免接种本品。若女性已经或准备妊娠，建议推迟或中断接种，妊娠期结束后再进行接种。
动物实验中没有发现接种本品对生殖、妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或出生后发育造成直接或间接的不良影响。因动物生殖实验并不能完全预测人体的反应，故在本品接种期间应避免妊娠。
哺乳期妇女
在临床试验中，尚未观察本品诱导的抗体经母乳分泌情况。由于许多药物可经母乳分泌，因此，哺乳期妇女应慎用。
【药物相互作用】
| 1. | 接种本品前三个月内避免使用免疫球蛋白或血液制品。 |
| 2. | 尚无临床证据显示使用镇痛药、抗炎药、抗生素和维生素制剂以及激素类避孕药会影响本品的预防效果。在全球研究中，7,269名女性（16～26岁）中有60.2%在接种疫苗期间使用了激素类避孕药。使用激素类避孕药并未影响针对本品的型特异性免疫应答。 |
| 3. | 由于缺乏配伍禁忌研究，因此本品禁止与其他医药产品混合注射。 |
| 4. | 目前尚无临床数据支持本品与其他HPV疫苗互换使用。如果完成3剂四价HPV疫苗接种后需要接种本品，则至少间隔12个月后才能开始接种本品，且接种剂次为3剂。 |
【药物过量】
尚无本品接种超过推荐剂量的报告。
【临床试验】
（一）全球临床研究结果
境外5项Ⅲ期临床研究（表1），在9～26岁女性人群中评价了接种3剂本品的保护效力、免疫原性、长期保护效果和抗体持久性。
表1. 在9～26女性人群中评价本品保护效力和免疫原性的全球临床研究
| 研究[PN] | 研究设计和随访时间 | 女性受试者 | |
|---|---|---|---|
| N | 年龄（岁） | ||
| 研究1 [P001] |
多中心、随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照、剂量探索的保护效力、免疫原性和安全性研究 保护效力随访: 第3剂之后67 个月（中位随访时间：43 个月）。免疫持久性随访: 第3剂之后60 个月 |
总数:14,215 本品: 7,106 四价HPV疫苗: 7,109 |
16~26 |
| 研究2 [P002] |
多中心、免疫原性、安全性和批间一致性研究 免疫原性: 第3剂之后1 个月 免疫持久性: 第3剂之后60个月 长期保护效果: 6.4年 (中位数：5.9年) |
总数: 2,405 9~15 岁, 本品: 1,935 16~26 岁, 本品: 470 |
9~26 |
| 研究3 [P006] |
在既往接种过四价HPV疫苗的女性人群中再接种本品的随机、双盲、安慰剂对照的安全性和免疫原性研究 免疫原性: 第3剂之后1 个月 |
总数:924 本品: 618 安慰剂: 306 |
12~26 |
| 研究4 [P009] |
随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照的免疫原性和安全性研究 免疫原性: 第3剂之后1 个月 |
总数: 600 本品: 300 四价HPV疫苗: 300 |
9~15 |
| 研究5 [P021]* |
本研究为研究1的长期随访研究，在研究1基础研究阶段结束后再随访10 年，以评价本品的保护效果、免疫原性和安全性。 |
总数: 4,065 本品: 2,029 四价HPV疫苗: 2,036 |
16~26 （基础研究入组时年龄） |
N：每个研究中随机入组的女性受试者数量。
*该方案号(021)与基础研究的方案号(001)不同，目的是为了建立一个新的、独立的临床数据库。
1. 本品对HPV 6、11、16 和 18型的保护效力
四价HPV疫苗已获得对HPV 6、11、16 和 18型的保护效力数据：1）在4项随机、双盲、安慰剂对照的II期和III期临床研究中，分析了20,541位16～26岁的女性，结果显示四价HPV疫苗对HPV 16和18相关的CIN2/3、AIS或宫颈癌的保护效力为 98.2% (95%CI: 93.5, 99.8)，对HPV6、11、16 和18相关的CIN或AIS的保护效力为96.0% (95%CI: 92.3, 98.2)。2）在一项长期扩展研究中，证实了本品在9～15岁女性人群中对HPV6、11、16 和 18相关宫颈癌及其癌前病变的保护效果。在符合方案保护效力（PPE）人群中，369名女性在长达10.7年的随访期内(中位随访时间：10.0年)未发现HPV6、11、16和18相关的CIN（任何级别）。
在研究1的16～26岁女性和研究4的9～15岁女性中比较了本品和四价HPV疫苗的免疫原性，对符合方案免疫原性（PPI）人群的第7个月血清学结果进行分析，比较接种本品和四价HPV疫苗的受试者中HPV6、11、16和18型cLIA抗体的GMTs。结果显示本品诱导的免疫应答非劣效于四价HPV疫苗 (表2)。各组抗体阳转率为98.2%～100%；推断本品对HPV 6、11、16 和 18型相关的持续感染、宫颈癌及其病变的保护效力与四价HPV疫苗相当。
表 2. 9～26岁女性在符合方案免疫原性人群（PPI）*中比较
本品和四价HPV疫苗对HPV 6、11、16 和18型的cLIA免疫应答（研究1和4）
| 抗体/人群 | 本品 | 四价HPV疫苗 | 本品/ 四价HPV疫苗 |
|||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N† (n‡) |
% 阳转率 (95% CI) |
GMT (95% CI) mMU§/mL |
N† (n‡) |
%阳转率 (95% CI) |
GMT (95% CI) mMU§/mL |
GMT 比值 |
(95% CI) | |
| 抗-HPV 6 | ||||||||
| 9～15岁女性 | 300 (273) |
100 (98.7, 100) |
1679.4 (1518.9, 1856.9) |
300 (261) |
100 (98.6, 100) |
1565.9 (1412.2, 1736.3) |
1.07 | (0.93, 1.23) |
| 16～26岁女性 | 6792 (3993) |
99.8 (99.6, 99.9) |
893.1 (871.7, 915.1) |
6795 (3975) |
99.8 (99.7, 99.9) |
875.2 (854.2, 896.8) |
1.02 | (0.99, 1.06)¶ |
| 抗-HPV 11 | ||||||||
| 9～15岁女性 | 300 (273) |
100 (98.7, 100) |
1315.6 (1183.8, 1462.0) |
300 (261) |
100 (98.6, 100) |
1417.3 (1274.2, 1576.5) |
0.93 | (0.80, 1.08) |
| 16～26岁女性 | 6792 (3995) |
100 (99.9, 100) |
666.3 (649.6, 683.4) |
6795 (3982) |
99.9 (99.8, 100) |
830.0 (809.2, 851.4) |
0.80 | (0.77, 0.83)¶ |
| 抗-HPV 16 | ||||||||
| 9～15岁女性 | 300 (276) |
100 (98.7, 100) |
6739.5 (6134.5, 7404.1) |
300 (270) |
100 (98.6, 100) |
6887.4 (6220.8, 7625.5) |
0.97 | (0.85, 1.11)¶ |
| 16～26岁女性 | 6792 (4032) |
100 (99.9, 100) |
3131.1 (3057.1, 3206.9) |
6795 (4062) |
100 (99.8, 100) |
3156.6 (3082.3, 3232.7) |
0.99 | (0.96, 1.03)¶ |
| 抗-HPV 18 | ||||||||
| 9～15岁女性 | 300 (276) |
100 (98.7, 100) |
1956.6 (1737.3, 2203.7) |
300 (269) |
100 (98.6, 100) |
1795.6 (1567.2, 2057.3) |
1.08 | (0.91, 1.29)¶ |
| 16～26岁女性 | 6792 (4539) |
99.8 (99.7, 99.9) |
804.6 (782.7, 827.1) |
6795 (4541) |
99.7 (99.5, 99.8) |
678.7 (660.2, 697.7) |
1.19 | (1.14, 1.23)¶ |
*PPI人群包括在预先设定的时间内接种了所有3剂疫苗、没有严重偏离研究方案、在入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性、入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别保持PCR阴性（仅适用于16～26岁女性）的受试者。
†N=随机入组研究并接种了至少1剂的受试者人数。‡n=纳入分析的受试者人数。
§mMU=milli-Merck 单位¶P值 <0.001。
抗HPV 6、11、16和18抗体的阳性界值分别为30、16、20和24 mMU/mL。
CI=置信区间；GMT=几何平均滴度；cLIA= 竞争性 Luminex 免疫分析法。
2. 本品对HPV 31、33、45、52和 58型的保护效力
在一项随机、双盲、以四价HPV疫苗作为阳性对照的临床研究（研究1）中评价了本品在16～26岁女性中的保护效力。受试者随访至第3剂接种后67个月，中位随访时间是第3剂接种后43个月。结果显示了本品对于预防HPV 31、33、45、52、58型相关的持续感染和宫颈癌及其病变的保护效力（表3）。本品也降低了HPV 31、33、45、52、58型相关的宫颈细胞学异常、宫颈和外生殖器活检及确定性治疗的发生率（表3）。
表 3. 本品在16～26岁女性PPE‡人群中对HPV 31、33、45、52、58的保护效力（研究1）
| 疾病终点 | 本品 N=7099 |
四价HPV疫苗 N=7105 |
%保护效力** (95% CI) |
||
|---|---|---|---|---|---|
| n | 病例数* | n | 病例数* | ||
| HPV 31、33、45、52、58型相关的 CIN 2/3，AIS或宫颈癌α | 5,949 | 1 | 5,943 | 35 | 97.1 (83.5, 99.9) |
| HPV 31、33、45、52、58型相关的6个月持续感染§ | 5,941 | 41 | 5,955 | 946 | 96.0 (94.6, 97.1) |
| HPV 31、33、45、52、58型相关的12个月持续感染¶ | 5,941 | 23 | 5,955 | 657 | 96.7 (95.1, 97.9) |
| HPV 31、 33、45、52、58型相关的宫颈细胞学异常# | 5,883 | 37 | 5,882 | 506 | 92.9 (90.2, 95.1) |
| HPV 31、33、45、52、58型相关的 CIN 1 | 5,949 | 1 | 5,943 | 87 | 98.9 (94.1, 99.9) |
| HPV 31、33、45、52、58型相关的 CIN2 | 5,949 | 1 | 5,943 | 32 | 96.9 (81.5, 99.8) |
| HPV 31、33、45、52、58型相关的 CIN3 | 5,949 | 0 | 5,943 | 7 | 100 (39.4, 100) |
| HPV 31、33、45、52、58型相关的宫颈活检 | 6,013 | 6 | 6,014 | 253 | 97.7 (95.1, 99.0) |
| HPV 31、33、45、52、58型相关的宫颈确定性治疗† | 6,013 | 4 | 6,014 | 41 | 90.2 (75.0, 96.8) |
‡PPE人群包括符合下列条件的受试者：在入组后1年内完成所有3剂接种，没有严重偏离试验方案、在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者，3剂接种后1个月开始评价保护效力。
N=随机入组研究并接种了至少1剂的受试者人数。n=纳入分析的受试者人数。CI=置信区间。
§相隔6个月（±1月）的连续2次或2次以上访视采集的标本中发现持续感染。
¶相隔6个月（±1月）的连续3次或3次以上访视采集的标本中发现持续感染。
#巴氏检查为 ASC-US（意义不明的不典型鳞状上皮细胞）且高危HPV阳性和更严重的病变。
*第7个月后有至少一次随访结果的受试者人数。
**受试者第3剂接种后随访长达67个月 (中位随访时间：第3剂接种后43个月)。
α在该PPE人群中未发现宫颈癌病例。
†宫颈环形电切术 (LEEP)或锥形切除术。
在研究2中，通过对PPI人群中9～15岁女性和16～26岁女性接种本品之后的GMTs进行非劣效比较，可以推断本品在9～15岁女性中预防HPV 31、33、45、52、58型相关的持续感染和宫颈癌及其病变的保护效力。在9～15岁女性中，第7个月时本品各型HPV抗体的 GMTs 非劣效于16～26岁女性中的GMTs (表4)。
表 4. 比较本品对16～26岁女性与9～15岁女性HPV 31、33、45、52 和58型cLIA抗体免疫应答(PPI*人群，研究2)
| 抗体/人群 | N† | n‡ | GMT mMU§/mL |
GMT比值（相较于16～26岁女性的结果）(95% CI)¶ |
|---|---|---|---|---|
| 抗HPV 31 | ||||
| 9～15岁女性 | 646 | 522 | 1891.6 | 2.51 (2.21, 2.85) |
| 16～26岁女性 | 468 | 340 | 753.9 | 1 |
| 抗HPV 33 | ||||
| 9～15岁女性 | 646 | 534 | 980.4 | 2.10 (1.87, 2.36) |
| 16～26岁女性 | 468 | 354 | 466.8 | 1 |
| 抗HPV 45 | ||||
| 9～15岁女性 | 646 | 534 | 714.4 | 2.62 (2.27, 3.03) |
| 16～26岁女性 | 468 | 368 | 272.2 | 1 |
| 抗HPV 52 | ||||
| 9～15岁女性 | 646 | 533 | 932.9 | 2.22 (1.97, 2.51) |
| 16～26岁女性 | 468 | 337 | 419.6 | 1 |
| 抗HPV 58 | ||||
| 9～15岁女性 | 646 | 531 | 1286.7 | 2.18 (1.93, 2.45) |
| 16～26岁女性 | 468 | 332 | 590.5 | 1 |
*PPI人群包括在预先设定的时间内接种了所有3剂疫苗、没有严重偏离研究方案、在入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性、入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别保持PCR阴性（仅适用于16～26岁女性）的受试者数据来自研究2 (NCT00943722) 。
†N=随机入组研究并接种了至少1剂的受试者人数。
‡n=纳入分析的受试者人数。
§mMU=milli-Merck 单位。
¶GMT比值的95%置信区间下限大于 0.67则认为是免疫原性非劣效。
抗HPV31、33、45、52 和58抗体的阳性界值分别为10、8、8、8和 8 mMU/mL。
CI=置信区间；GMT=几何平均滴度；cLIA= 竞争性 Luminex 免疫分析法。
3. 本品的长期保护效果
参与本品临床研究的部分受试者参加了为期10～14年的随访，以评价疫苗的长期安全性、免疫原性和对HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58型相关宫颈病变的保护效果。
在研究1和研究2的长期扩展研究中，通过PPE人群观察到了疫苗的保护效果。PPE人群包括：在入组后1年内完成所有3剂接种、没有严重偏离试验方案、在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性、试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性（仅适用于16～26岁）的受试者。
在研究1的长期扩展研究（研究5）中，在入组年龄为16～26岁的女性人群中(n=1,782)，随访至第3剂之后长达7.6年（中位随访时间：4.4年），未发现HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58相关的宫颈高度上皮内瘤样病变的病例。
在研究2的长期扩展研究中，在入组年龄为9～15岁的女性人群中(n=753)，随访至第3剂之后6.4年（中位随访时间：5.9年），未发现高度上皮内瘤样病变的病例。
4. 免疫原性结果
一般认为，本品的保护效力是通过诱导体液免疫来介导的。由于本品尚未确定具有保护作用的最低抗-HPV抗体滴度，在临床研究中，采用自行建立的多重竞争性Luminex免疫分析法（cLIA）检测HPV 6、11、16、18、31、33、45、52及58型中和抗体应答。本品的免疫原性评价指标包括（1）HPV相应抗体呈血清学阳性的受试者比例，以及（2）几何平均滴度（GMT）。
4.1 9～26岁人群的免疫原性
在5项临床研究中，本品在第7个月可以诱导HPV 6、11、16、18、31、33、45、52及58型的免疫应答（表5）。在汇总分析中，不同年龄组女性接种本品后针对9种疫苗HPV型别的血清阳转率在99.6%～100%之间。9～15岁女性的GMTs高于16～26岁女性的GMTs。
表 5. 在PPI*人群中第7个月抗-HPV cLIA 免疫应答 (研究 1、2、4和另2项研究 **)
| 人群 | N† | n‡ | 血清阳转率 (95% CI) |
GMT (95% CI) mMU§/mL |
|---|---|---|---|---|
| 抗-HPV 6 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,349 | 99.7 (99.4, 99.9) | 1,744.6 (1684.7, 1806.7) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 4,321 | 99.8 (99.6, 99.9) | 893.7 (873.5, 914.3) |
| 抗-HPV 11 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,350 | 99.9 (99.7, 100) | 1,289.7 (1244.3, 1336.8) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 4,327 | 100 (99.9, 100) | 669.3 (653.6, 685.4) |
| 抗-HPV 16 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,405 | 99.9 (99.7, 100) | 7,159.9 (6919.7, 7408.5) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 4,361 | 100 (99.9, 100) | 3,159.0 (3088.6, 3231.1) |
| 抗-HPV 18 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,420 | 99.9 (99.6, 100) | 2,085.5 (2002.2, 2172.3) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 4,884 | 99.8 (99.7, 99.9) | 809.9 (789.2, 831.1) |
| 抗-HPV 31 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,397 | 100 (99.8, 100) | 1883.3 (1811.3, 1958.1) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 4,806 | 99.8 (99.6, 99.9) | 664.8 (647.4, 682.6) |
| 抗-HPV 33 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,418 | 99.9 (99.7, 100) | 960.6 (927.5, 994.9) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 5,056 | 99.7 (99.5, 99.8) | 419.2 (409.6, 429.1) |
| 抗-HPV 45 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,430 | 99.8 (99.6, 100) | 728.7 (697.6, 761.2) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 5,160 | 99.6 (99.4, 99.7) | 254.1 (247.0, 261.5) |
| 抗-HPV 52 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,426 | 99.9 (99.7, 100) | 978.2 (942.8, 1015.0) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 4,792 | 99.8 (99.6, 99.9) | 382.4 (373.0, 392.0) |
| 抗-HPV 58 | ||||
| 9~15岁女性 | 2,805 | 2,397 | 99.9 (99.7, 100) | 1306.0 (1259.8, 1354.0) |
| 16~26岁女性 | 7,260 | 4,818 | 99.8 (99.6, 99.9) | 489.2 (477.5, 501.2) |
*PPI人群包括在预先设定的时间内接种了所有3剂疫苗、没有严重偏离研究方案、在入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性、入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别保持PCR阴性（仅适用于16～26岁女性）的受试者。
**另两项研究指的是V503-005（与Menactra™ 和 Adacel™同时接种的免疫原性和耐受性研究，女性N=621）和V503-007 （与REPEVAX™同时接种的免疫原和耐受性研究，女性N=528）。
†随机入组并接种至少1剂疫苗的受试者人数。
‡纳入该分析的受试者人数。
§mMU=毫默克单位；cLIA=竞争性Luminex免疫分析法；CI=置信区间；GMT=几何平均滴度。
抗HPV 6、11、16、18、31、33、45、52 和58抗体的阳性界值分别为20、16、20、24、10、 8、 8、 8和 8 mMU/mL。
4.2 既往接种四价HPV疫苗女性再接种本品的免疫原性
研究3评估了既往接种过四价HPV疫苗的女性（12～26岁）接种本品的免疫原性。开始接种3剂本品的时间与第3剂四价HPV疫苗接种时间至少间隔12个月（时间间隔大约为12至36个月）。
接种本品的受试者第7个月的HPV 6、11、16、18、31、33、45、52及58型抗体阳性率为98.3%～100%。与未接种过四价HPV疫苗的人群相比，接种过四价HPV疫苗的受试者接种本品后产生的HPV 6、11、16及18型抗体GMTs相对较高，而HPV 31、33、45、52及58型抗体GMTs相对较低。尚不明确相关临床意义。
4.3 本品的抗体持久性
研究1和研究2亚组人群中已阶段性完成本品全程免疫后的抗体持久性研究，整体研究计划随访10年。
在16～26岁的女性人群中(研究1)，免疫持久性在研究结束时至少达5年；78%～100%受试者对不同型别的血清抗体仍然维持阳性。
在9～15岁的男性和女性人群中(研究2)，免疫持久性达5年；90%～99%的受试者对不同型别的血清抗体仍然维持阳性。
本品和四价HPV疫苗在接种3.5年后，抗HPV 6、11、16、18型抗体的GMTs基本相当。
（二）东亚人群亚组分析结果
在研究1中分析了来自中国香港/中国台湾、韩国、日本共20个研究中心的1,252名16～26岁东亚女性。同时对中国香港和中国台湾两个地区的受试者进行了合并分析。在PPE人群中，本品在16～26岁东亚女性中对HPV 31、33、45、52、58型相关的持续感染和宫颈相关病变的保护效力如表6。
在研究2中分析了来自中国台湾（N=109）和韩国（N=89）的9～15岁女性，并与来自研究1的16～26岁的中国香港/中国台湾和韩国女性进行比较，如表7。
表 6. 本品在16～26岁东亚女性PPE‡人群中对HPV 31、33、45、52、58型的保护效力（研究1）
| 疾病终点 | 本品 N=626 |
四价HPV疫苗 N=626 |
%保护效力 (95% CI) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| n | 病例数* | n | 病例数* | ||
| HPV 31、33、45、52、58相关的6个月持续感染§ | 527 | 2 | 530 | 48 | 96.1 (85.9, 99.3) |
| 中国香港和中国台湾 | 291 | 0 | 300 | 17 | 100 (78.2, 100) |
| 日本 | 112 | 2 | 117 | 20 | 90.4 (62.4, 98.4) |
| 韩国 | 124 | 0 | 113 | 11 | 100 (71.2, 100) |
| HPV 31、33、45、52、58相关的12个月持续感染¶ | 527 | 2 | 530 | 35 | 94.6 (79.1, 99.1) |
| 中国香港和中国台湾 | 291 | 0 | 300 | 12 | 100 (70.1, 100) |
| 日本 | 112 | 2 | 117 | 16 | 87.9 (53.3, 98.0) |
| 韩国 | 124 | 0 | 113 | 7 | 100 (46.9, 100) |
| HPV 31、33、45、52、58相关的宫颈细胞学异常# | 524 | 1 | 525 | 19 | 94.9 (70.8, 99.7) |
| 中国香港和中国台湾 | 290 | 0 | 300 | 7 | 100 (39.4, 100) |
| 日本 | 110 | 1 | 114 | 6 | 83.0 (<0, 99.3) |
| 韩国 | 124 | 0 | 111 | 6 | 100 (41.2, 100) |
| HPV 31、33、45、52、58相关的 CIN1, CIN2/3, AIS 或宫颈癌α | 529 | 0 | 528 | 6 | 100 (33.5, 100) |
| HPV 31、33、45、52、58相关的 CIN1 | 529 | 0 | 528 | 5 | 100 (1.1, 100) |
| HPV 31、33、45、52、58相关的 CIN2/3, AIS 或宫颈癌 | 529 | 0 | 528 | 1 | 100 (<0, 100) |
‡PPE人群包括符合下列条件的受试者：在入组后1年内完成所有3剂接种，没有严重偏离试验方案、在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者，3剂接种后1个月开始评价保护效力。
N=随机化到相应接种组的女性人数； n=纳入分析的人数。
§相隔6个月（±1月）的连续2次或2次以上访视采集的标本中发现持续感染。
¶相隔6个月（±1月）的连续3次或3次以上访视采集的标本中发现持续感染。
#巴氏检查为 ASC-US（意义不明的不典型鳞状上皮细胞）且高危HPV阳性或更严重的病变。
CI=置信区间。
α在该PPE人群中未发现宫颈癌病例。
表7. 东亚受试者和全球受试者第7个月抗HPV cLIA GMTs和血清阳转率的比较（PPI人群）（研究1和2）
| 研究2：本品（9~15 岁女性） | 研究1：本品（16~26岁女性） | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 中国台湾 （N=109） |
韩国 （N=89） |
合计 (N=198) |
中国香港/中国台湾 （N=313） |
韩国 （N=152） |
全球总人群 （N=6792） |
|||||||
| 检测方法(cLIA) | n | GMT (95%CI) mMU/mL |
n | GMT (95%CI) mMU/mL |
n | GMT (95%CI) mMU/mL |
n | GMT (95%CI) mMU/mL |
n | GMT (95%CI) mMU/mL |
n | GMT (95%CI) mMU/mL |
| HPV 6 | 104 | 1304.0 (1098.1, 1548.5) |
82 | 2047.2 (1728.9, 2424.2) |
186 | 1590.9 (1404.2, 1802.4) |
229 | 734.6 (660.0, 817.7) |
94 | 820.1 (684.3, 982.8) |
3,993 | 893.1 (871.7, 915.1) |
| HPV 11 | 104 | 957.7 (822.9, 1114.5) |
82 | 1407.0 (1188.6, 1665.6) |
186 | 1134.7 (1011.3, 1273.1) |
230 | 496.5 (443.1, 556.2) |
94 | 613.0 (518.3, 724.9) |
3,995 | 666.3 (649.6, 683.4) |
| HPV 16 | 105 | 5738.9 (4994.4, 6594.4) |
83 | 7402.9 (6293.1, 8708.3) |
188 | 6421.6 (5774.3, 7141.5) |
237 | 2654.6 (2394.3, 2,943.1) |
103 | 2641.6 (2323.2, 3003.7) |
4,032 | 3,131.1 (3,057.1, 3,206.9) |
| HPV 18 | 107 | 1698.2 (1448.4, 1991.2) |
82 | 2302.9 (1917.9, 2765.3) |
189 | 1938.2 (1717.4, 2187.3) |
245 | 790.6 (698.5, 894.7) |
109 | 634.9 (531.0, 759.1) |
4,539 | 804.6 (782.7, 827.1) |
| HPV 31 | 106 | 1641.0 (1404.6, 1917.2) |
81 | 2113.7 (1773.7, 2518.7) |
187 | 1831.1 (1629.4, 2057.8) |
247 | 607.4 (524.1, 703.9) |
113 | 553.9 (455.4, 673.8) |
4,466 | 658.4 (636.7, 680.9) |
| HPV 33 | 107 | 813.3 (698.3, 947.2) |
83 | 945.2 (793.0, 1126.6) |
190 | 868.5 (774.5, 973.9) |
245 | 383.5 (339.2, 433.6) |
112 | 337.2 (297.1, 382.6) |
4,702 | 415.9 (405.6, 426.4) |
| HPV 45 | 107 | 733.4 (603.2, 891.8) |
83 | 841.5 (680.9, 1039.9) |
190 | 778.8 (675.1, 898.3) |
250 | 234.6 (206.7, 266.2) |
114 | 213.8 (183.0, 249.6) |
4,792 | 252.8 (246.2, 259.6) |
| HPV 52 | 106 | 816.5 (689.3, 967.2) |
83 | 963.1 (806.3, 1150.4) |
189 | 877.9 (776.8, 992.2) |
231 | 313.4 (279.0, 352.1) |
100 | 310.5 (262.0, 368.0) |
4,455 | 379.7 (371.6, 388.0) |
| HPV 58 | 107 | 1160.7 (993.7, 1355.8) |
83 | 1417.7 (1195.0, 1682.0) |
190 | 1266.7 (1129.2, 1420.9) |
236 | 487.2 (429.4, 552.8) |
104 | 420.1 (361.3, 488.5) |
4,486 | 482.5 (469.9, 495.3) |
| 检测方法(cLIA) | m | 血清阳转率 （95% CI），% |
m | 血清阳转率 （95% CI），% |
m | 血清阳转率 （95% CI），% |
m | 血清阳转率 （95% CI），% |
m | 血清阳转率 （95% CI），% |
m | 血清阳转率 （95% CI），% |
| HPV 6 | 103 | 99.0 (94.8, 100) |
82 | 100 (95.6, 100) |
185 | 99.5 (97.0, 100) |
227 | 99.1 (96.9, 99.9) |
92 | 97.9 (92.5, 99.7) |
3985 | 99.8 (99.6, 99.9) |
| HPV 11 | 104 | 100 (96.5, 100) |
82 | 100 (95.6, 100) |
186 | 100 (98.0, 100) |
229 | 99.6 (97.6, 100) |
94 | 100 (96.2, 100) |
3994 | 100 (99.9, 100) |
| HPV 16 | 105 | 100 (96.5, 100) |
83 | 100 (95.7, 100) |
188 | 100 (98.1, 100) |
237 | 100 (98.5, 100) |
103 | 100 (96.5, 100) |
4031 | 100 (99.9, 100) |
| HPV 18 | 107 | 100 (96.6, 100) |
82 | 100 (95.6, 100) |
189 | 100 (98.1, 100) |
244 | 99.6 (97.7, 100) |
108 | 99.1 (95.0, 100) |
4532 | 99.8 (99.7, 99.9) |
| HPV 31 | 106 | 100 (96.6, 100) |
81 | 100 (95.5, 100) |
187 | 100 (98.0, 100) |
245 | 99.2 (97.1, 99.9) |
112 | 99.1 (95.2, 100) |
4457 | 99.8 (99.6, 99.9) |
| HPV 33 | 107 | 100 (96.6, 100) |
83 | 100 (95.7, 100) |
190 | 100 (98.1, 100) |
242 | 98.8 (96.5, 99.7) |
112 | 100 (96.8, 100) |
4689 | 99.7 (99.5, 99.9) |
| HPV 45 | 107 | 100 (96.6, 100) |
83 | 100 (95.7, 100) |
190 | 100 (98.1, 100) |
246 | 98.4 (96.0, 99.6) |
113 | 99.1 (95.2, 100) |
4773 | 99.6 (99.4, 99.8) |
| HPV 52 | 106 | 100 (96.6, 100) |
83 | 100 (95.7, 100) |
189 | 100 (98.1, 100) |
229 | 99.1 (96.9, 99.9) |
100 | 100 (96.4, 100) |
4446 | 99.8 (99.6, 99.9) |
| HPV 58 | 107 | 100 (96.6, 100) |
83 | 100 (95.7, 100) |
190 | 100 (98.1, 100) |
234 | 99.2 (97.0, 99.9) |
104 | 100 (96.5, 100) |
4476 | 99.8 (99.6, 99.9) |
符合方案免疫原性分析（PPI）人群：第1天时相关HPV型别的血清学阴性，从第1天到第7个月所有宫颈阴道/外生殖器拭子、活检标本和确定性治疗标本的PCR结果显示特定HPV型别阴性（针对16~26岁年轻女性受试者）；受试者在规定的访视窗内接种了3剂疫苗，受试者在规定的访视窗内必须有可评价的第7个月血清学结果；未发生可能影响免疫原性评价的方案违背。
血清阳转率指通过cLIA方法检测的抗HPV 6、11、16、18、31、33、45、52和58抗体滴度大于等于30、16、20、24、10、8、8、8、8 mMU/ml的受试者比例。
N=随机入组并接种了至少一剂的受试者人数；n=纳入分析的受试者数量；m=血清抗体阳转的受试者数量。
【贮藏】
2至8°C避光贮存，不可冷冻。自冷藏室中取出后，应尽快接种。
【包装】
0.5mL/支（预填充注射器）：
1支/盒，每个包装中包括1个单剂量（0.5mL）预填充注射器和1个针头。
10支/盒，每个包装中包括10个单剂量（0.5mL）预填充注射器和10个针头。
【有效期】
36个月
【执行标准】
JS20200022
【批准文号】
S20180008
【药品上市许可持有人】
| 名称： | Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. |
| 注册地址： | 1 Merck Drive, P.O. Box 100, Whitehouse Station, NJ 08889, USA |
【生产企业】
| 企业名称： | MSD Ireland (Carlow) |
| 生产地址： | Dublin Road, Carlow Co., Carlow, Ireland |
【包装厂】
| 名称： | Merck Sharp & Dohme B.V. |
| 包装厂地址： | Waarderweg 39, HAARLEM, 2031BN, Netherlands |
【境内联系机构】
| 名称： | 默沙东（中国）投资有限公司 |
| 地址： | 上海市徐汇区古美路1582号总部园区二期A幢1F、3-4F、6-14F |
| 联系方式： | 021 2211 8888 |
| 传真： | 021 2211 8899 |
| 网址： | www.msdchina.com.cn |
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