|
对测得浓度的评价
对测得血浆药物浓度的评价需要收集有关资料(表303-4).随药物和临床情况的改变还需要其他资料(如有关肾脏,肝脏,心血管功能,血清蛋白,活性代谢物和测定方法).
数据解释
有两种处理方法可以采取：其一是将观察值和预期值加以比较,这样有助于识别诸如服药非依从性,生物利用度高低,或在消除方面异常快慢等问题；其二是在病人身上测定药物的药代动力学参数,此法有助于确定该病人所需的剂量.
知道了给药史及抽血样时间,在按固定剂量,固定给药间隔时间的情况下,可以帮助判断观察值是稳态时的最低,平均及最高浓度值,或是用药后不久或非等剂量给药方案后获得的非稳态浓度值.
稳态 系指在固定剂量,固定给药间隔的方案时平均稳态浓度的估计,血浆采样时间必须在病人服药至少达3个半衰期之后.而且在给药间隔时间内浓度波动必须很小,特别是当采样时间确定在下次服药之前.如果给药间隔时间小于一个半衰期,那么浓度波动是小的(如苯巴比妥半衰期约为4天,每天用药一次),这样观察到浓度就能和预期浓度相比较.
预期平均浓度(Cav)是生物利用度(F),清除率(CL)的预期值和给药速率(D/τ剂量/给药间隔时间)的函数,即：
F D
Cav(预期)＝－－－(预期)·－－ (1)
CL τ
如果观察值浓度与预期值浓度之比＞1,可以是输入量大于期望值或者是消除量小于期望值,或者两者兼有之；相反两者之比＜1,则情况也相反.表303-5概括了改变输入或改变消除的原因.
稳态时的波动 许多药物的给药方案可以引起血浆浓度相当大的波动.给药间隔时间可以相当于或大于半衰期,甚至给药间隔可以不等(如9-1-5-9方案),即每4小时服药1剂,共4剂,以后相隔12小时再服药).
对于那些药物浓度存在着相当大波动的药物,采样时间宁可选在下一剂给药前.在稳态条件下,服用固定剂量,固定给药间隔时间,则预期的谷浓度(Cmin)恰好在下一剂给药前：
F·D·e-CLV
·τ
C min＝－－－－－－－－－－－ (2)
V·〔 1-e-CLV·τ〕
式中V为表观分布容积.观察值可以与预期值相比较.
由一次静脉注射后立即采样得到的,或一次口服后峰时所得的浓度作为最高浓度值通常是不可靠的,因为在那时吸收和分布可能还未完成,还因为存在着个体间和个体内的差异.然而,当吸收和分布进行迅速时(如肌内注射氨基糖苷类药物后),在用药不久或在接近高峰时间测定的血浆浓度,该浓度如果与药物效应相关,则是有用的.
非稳态 如果药物在体内尚未充分积累,或在不固定剂量,不固定给药间隔时间的情况下采取血样,就不能应用稳态原理.但可以应用其他方法.
参数值的估计
对个别病人进行剂量调整的最有用的方法是从监测到的浓度估算清除率,有时还要估算表观分布容积和半衰期.清除率是最有价值的参数,因为清除率能用于预期用药剂量和血浆药物浓度之间的关系.
由稳态浓度计算 在固定剂量,固定给药间隔时间的用药方案中,如果血浆药物浓度能很好地反映平均稳态浓度.如果生物利用度不变,如果服药依从性得到保证,那么清除率/生物利用度之比很容易由公式(1)重新排列而得出：
CL
D/τ
－－＝ －－－－
F Cav (3)
例如：给一个病人长期用地高辛,每天静脉注射0.125mg,测得的血浆浓度为1.2μg/L(1.5nmol/L),则清除率/生物利用度为104L/d(4.33L/h).
如果是静脉给药或是吸收迅速的,稳态血浓时测得谷浓度时,并预期有大的波动(给药间隔时间比半衰期长得多),则清除率为：
V F·D
CL＝---·ln〔----+1〕
τ V·C (4)
(ln＝自然对数).例如,庆大霉素是一种血浆浓度波动很大的药物,因为常用的给药间隔时间(8小时)比通常的半衰期(2小时)长得多.如果给体重为70kg的病人每8小时静注庆大霉素80mg,测得稳态谷浓度为3mg/L(6.3μmol/L),则其清除率为2.0L/h,(F＝1,V＝0.25L/kg).对此测定的可信度取决于若干因素,包括表观分布容积和生物利用度的变异性,测定误差以及上述假设的可靠程度.
要成功地获得给定的平均浓度,所需的剂量可以根据清除率/生物利用度的值从(5)式得出：
CL
D/τ＝-----·Cav
F (5)
在上述病例中,要获得0.6μg/L和2.0μg/L(为地高辛治疗窗范围)的浓度,所需地高辛的口服剂量是每日0.062mg和0.21mg(见方程3).对庆大霉素讲,要维持平均血浓度为3mg/L所需的剂量是,每12小时静注剂量为72mg(生物利用度＝1).根据方程2,其谷浓度是1.4mg/L(2.9μmol/L).
由非稳态浓度计算 清除率也可由非稳态浓度求得.例如,对3名体重均为70kg的病人以茶碱36mg/h(氨茶碱为45mg/h)静脉输注后12小时所测得的茶碱浓度来说.对茶碱来讲,不同病人间的清除率具有高度差异性,而表观分布容积则相对稳定(0.5L/kg).A,B,C三个病人的清除率分别为20ml/min,40ml/min和80ml/min.病人A静脉输注超过24小时即达到中毒水平,病人B在治疗窗范围内并达到稳态水平.病人C的血浓度正好超过治疗窗的低限,该浓度对某些病人来讲则处于亚治疗水平(图303-1).
在开始静脉输注后12小时,病人C的血药浓度已接近稳态,因而清除率可利用稳态近似值加以计算而得.而病人A和病人B的血药浓度虽未接近稳态,但是其所达到的水平确能提供某些信息.预期的浓度可用下式算出：
R
-CL
C＝---·〔1-e -----·tinf) 〕
CL V (6)
式中R为输注速率,tinf为输注持续时间.稳态浓度是R/CL.病人B的观察浓度与由平均参数值推算的预期值一致,表明它的稳态浓度接近15mg/L(83μmol/L).对病人A来讲,此时的观察浓度是12mg/L(67μmol/L),高于预期值,而接近于没有消除发生(即清除率为零时)的浓度预期值(15mg/L)(图301-1虚线所示).由于分析方面和其他方面误差的存在,医生必须假定这一稳态浓度已处于中毒范围是可能的,应当考虑降低给药速率,而且还应再次测血样浓度.然而,真正的稳态浓度仍未能确定.
浓度-依赖的动力学
苯妥英这样的药物具有浓度依赖性清除率,上述讨论不能适用,必须用Michaelis-Menten酶动力学原理来处理,因而,血药浓度监测特别有用.
复杂化因素
活性代谢物的存在使血浆浓度监测变得复杂化.例如,抗心律失常药普鲁卡因胺在体内经乙酰化形成活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺.乙酰化速率由于存在着遗传差异而变化.约占药物的2/3以原型(普鲁卡因胺)经肾排泄,而其余部分几乎都以乙酰化代谢物经肾排泄.那些迅速乙酰化并具有肾功能受损的病人普鲁卡因胺的治疗疗效和血浆浓度的关系可以预料将会不同于慢乙酰化且肾功能正常的病人.二者均应对普鲁卡因胺及其代谢产物进行监测,特别是患有肾脏疾病的病人.
药物效应延迟也可能使血浆浓度监测复杂化,地高辛对心脏的效应迟缓是由于药物分布到作用部位需要相当时间所致.因此,测定地高辛浓度不应在用药后6小时之内,即使静脉注射也是如此,因为那时之前,变化迅速,测定的血浆浓度不能反映作用部位的浓度.
|
