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代谢的抑制 一种药物可以抑制另一种药物的代谢,使其活性延长或加强.例如,别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶,减少尿酸生成.黄嘌呤氧化酶涉及剧毒药物巯嘌呤和硫唑嘌呤的代谢.当该酶受抑制时,能显著增强这些药物的效应.因此并用别嘌醇时,巯嘌呤和硫唑嘌呤的剂量应当大约减少到常用药量的1/3~1/4.
西咪替丁抑制氧化性代谢途径,能增加经由这种途径而代谢的药物(如卡马西平,苯妥英,茶碱,华法林以及包括地西泮在内的大多数苯二氮 类)的作用.苯二氮类中的劳拉西泮,奥沙西泮和替马西泮经由葡糖醛酸结合作用而代谢,它们的作用不受西咪替丁的影响.雷尼替丁对肝脏氧化性酶的亲和力比西咪替丁小得多,因此,雷尼替丁不大可能发生上述临床上的相互作用.法莫替丁和尼扎替丁不抑制氧化性代谢途径,因而不与经由此途径代谢的药物发生相互作用.
阿司咪唑或西沙必利高的血清浓度,可引起严重的心血管反应(如室颤前室性心动过速和其他室性心律失常).因为这些药物大部分被肝脏细胞色素P-450酶代谢,该酶如被药物如某些抗抑郁药(如奈法唑酮),克红霉素,红霉素,伊曲康唑,酮康唑和醋竹桃霉素所抑制,即可使这些药物的血清浓度升高,从而增加中毒危险.因而阿司咪唑或西沙必利与上述提到的药物或某些药物并用是禁忌的.阿司咪唑或西沙必利与任何抑制肝药酶的药物合用时都必须非常小心.无镇静作用的抗组胺药氯雷他定和fexofenadine与严重心血管反应没有关联.
利托那韦为某些肝脏细胞色素P-450酶的强抑制药,可以显著增加经这些酶代谢的药物(如抗心律失常药,阿司咪唑,大多数苯二氮类,西沙必利)的血清浓度.这些药物一定不要与利托那韦同时应用.利托那韦也能与许多其他药物发生相互作用,合并应用时必须密切加以监护,根据需要调整剂量.
据报道红霉素抑制这些药物(如卡马西平和茶碱)的肝脏代谢,从而增加这些药物的效应.氟喹诺酮类环丙沙星,依诺沙星和格帕沙星可显著增加茶碱的活性,可能也是通过相同的机制.
葡萄果汁抑制一种称之为CYP3A4的细胞色素P-450酶,因而增加某些药物(如非洛地平)的生物利用度,并增强其效应.
尿排泄作用的改变
尿pH值的改变 尿pH值影响弱酸类和弱碱类药物的解离作用,从而影响它们的再吸收和排泄.非解离型药物更易从肾小管滤液中弥散入血液.酸性药物在酸性尿中比在碱性尿中存在更多的非解离型药物,而在碱性尿中主要以解离型形式存在.因此,在酸性尿时有更多的酸性药物(如水杨酸盐)会从酸性尿液中弥散返回血液,从而延长或许可加强药物的活性.这种效应更可能发生在服用大剂量水杨酸盐(治疗关节炎)的病人身上.服用碱性药物(如右苯丙胺)则可见到相反的效应.在一次研究中,尿液pH值维持在5左右,在16小时内右苯丙胺排出用药剂量的54.5%,而pH值维持在8左右时则仅排出用药量的2.9%.
主动转运的改变 丙磺舒提高青霉素衍生物的血清浓度并延长其活性,其作用主要是阻断这些药物的肾小管分泌.这种有利作用曾经在治疗上被应用过.
当地高辛与奎尼丁同时应用时,地高辛血清浓度显著高于单用地高辛时浓度.看来是奎尼丁降低了地高辛的肾清除率.当然也可能与其他非肾脏机制的参与有关.
已有好几个非类固醇抗炎药增加甲氨蝶呤的活性及毒性的报告.曾有服酮洛芬病人死于甲氨蝶呤毒性的报告.可能酮洛芬抑制甲氨蝶呤主动分泌所致.但是其他机制可能也参与甲氨蝶呤的血浓度上升.大多数病人是死于为治疗恶性肿瘤而接受了大剂量的甲氨蝶呤.然而,病人接受小剂量也应该小心,特别是当用甲氨蝶呤逐渐增量以治疗类风湿关节炎时,而当时病人同时服用非类固醇抗炎药时需格外谨慎.
处理原则
以下几条原则是重要的：
1.临床上发生相互作用最明显的几乎都是药效强,安全范围小和量效曲线陡的药物(如细胞毒药物,降压药,降血糖药,地高辛和华法林).
2.影响治疗效果的究竟是药物相互作用,还是病理生理因素,可能是难以区别的.
3.预期的相互作用也可能不会发生；这里个别因素,如剂量和病人的代谢是相互作用出现与否的重要决定因素.
4.当药物的效应被严密监测时,由于能及时改变剂量或换用其他药物,致使因相互作用导致的显著不良反应得以不出现.
5.一个药物从其与蛋白结合部位被取代出来,就会改变该药在血中总药量与非结合药量的关系,这样在对血中总药物浓度来作临床情况解释时就复杂化了.一个高度结合且可被取代的药物总血清浓度,在取代药物存在与否的情况下,其含义是不同的.故血清药物浓度常被用于指导病人的各种药物服用,认识到这点是十分重要的.
为了使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度可通过以下几种方式：医生应当了解病人全部用药情况,包括处方用药和非处方用药.按需要情况下,尽可能少用几种药物,并且剂量要低,用药时间尽可能短.了解所使用的全部药物的效应,包括治疗效应与不良反应,因为药物相互作用引起的反应也都包括在这些效应之中的.有可能的话,应当使用那些剂量范围允许有相当误差的药物.观察并监测病人用药后的效应,特别是治疗方案改变之后,某些相互作用(例如依赖于酶诱导的代谢效应改变)可以在服药1周或更长时间才出现.应当考虑把药物相互作用看作任何意外麻烦的可能原因.当非预期的临床反应发生时,有可能就应当对此药进行血清浓度测定；还可查阅文献或向熟悉药物相互作用的专家请教；还应调整药物剂量直到获得期望的效应为止.如调整剂量未获成功,就应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物.
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