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药物的分布
药物进入体循环后分布于全身各组织.由于不同器官的血液灌注差异,药物与组织结合力不同,各部位pH值和细胞膜通透性差异等影响,药物分布一般是不均匀的.
药物进入组织的速率取决于进入该组织的血流速率,组织大小以及药物在血液与组织间的分配特性.如果透过细胞膜屏障的作用不是限速步骤,那么血管丰富的部位要比血液灌注差的区域更快与血液到达分布平衡(药物进率与离开率相等).在分布平衡到达后,血浆浓度可反映药物在组织和细胞外液的浓度(结合的和非结合的,见下文).代谢和排泄与药物分布同时进行,这就使分布过程成为复杂的动态过程(参见第299节).
表观分布容积
药物被分布到的或在其中得到稀释的液体容积量即称表观分布容积(把体内药物按其在血浆中相同的浓度计算而获得的液体容积).该参数对以下情况能提供一定的参考信息,给予一次剂量后预期能达到的血浆浓度,或达到某种血药浓度估计所需要的剂量.然而,表观分布容积并不能提供特定的分布类型的信息.各种药物都按其独特的方式在体内进行分布.一些药物分布于脂肪；另一些药物则停留于细胞外液；再一些药物则可牢固地与特殊组织结合,这种情况经常发生在肝脏和肾脏.
许多酸性药物(如华法林和水杨酸)与蛋白质高度结合,因此分布容积小.许多碱性药物(如苯丙胺和哌替啶)极易被组织摄取,因此分布容积大,甚至比整个身体的容积还要大.
结合
药物分布入组织的程度取决于与血浆蛋白的结合以及与组织的结合的程度.
血浆蛋白结合 药物在血流中转运时,一部分是以游离药溶解于血液中(非结合型),另一部分则与血液的多种成分(如血浆蛋白,血细胞)相结合(结合型).决定血浆中结合药物与非结合药物比率的主要因素是药物分子和蛋白质分子间的可逆性相互作用,这种相互作用受质量作用定律所支配.多种血浆蛋白能与药物相结合.白蛋白,α1
-酸性糖蛋白和脂蛋白是最重要的蛋白质.酸性药物一般更易与白蛋白结合,而碱性蛋白则易与α1 -酸性糖蛋白和脂蛋白结合(表298-1)
由于只有非结合药物才能通过被动扩散到达产生药理作用的血管外或组织部位,因此非结合型药物浓度和作用部位药物浓度关系更密切,亦即和药物效应的关系更密切.通常非结合型分数(非结合型药物浓度对总药物浓度之比)这个参数常比结合型分数更有用.血浆蛋白结合作用会影响药物的分布,也会影响药理活性和总的血浆药物浓度间的关系.在很高药物浓度时,由于蛋白可结合部位的数目一定,结合药物量接近上限,导致饱和性.饱和性是药物之间相互置换作用的基础(参见第301节药物的相互作用).
组织结合 药物可以和许多非蛋白质类物质结合.结合可能是很特异的,例如氯喹与核酸类结合.药物的结合常在水相环境中与大分子结合,也可在进入脂肪组织中后发生结合.由于脂肪组织的血液灌注很差,那些对脂肪亲和力高的药物,要达到平衡状态需很长的时间.
药物储库 药物在各种组织内和机体各腔室内的积聚,则随着血浆药物浓度下降组织中贮存药物可释放到血液循环中,这样能延长药物在血浆逗留时间而延长药物的作用.起效部位的位置和组织分布的相对差异性也可能是重要的.以麻醉药硫贲妥来讲,开始时由于贮存于组织储库,缩短药物的效应,但以后重复用药则能延长其作用时间.硫贲妥是高度脂溶性药物,单次静注后迅速分布到脑组织中去,单次静注后几分钟硫贲妥在脑内浓度增加,然后脑组织浓度下降,速度与血浆浓度下降相平行.当药物再分布于灌注缓慢的组织时麻醉迅速终止.然而,如果用足够长的时间对血浆浓度进行监测,即可发现药物分布的第三相,显示出药物从脂肪组织缓慢释放.连续使用硫贲妥时,药物就大量贮存于脂肪组织内,这样就能延长麻醉药血浆浓度的时间.
某些药物在细胞内积聚的浓度高于细胞外液,此种积聚最常见于药物与蛋白质,磷脂或核酸的结合.抗疟药(如氯喹)在白细胞内和肝细胞内的浓度要比血浆中浓度高出数千倍.这种贮存于细胞内的药物与血浆保持平衡,当药物由机体消除时,贮存药物即进入血浆.
血脑屏障
药物进入中枢神经系统是经过脑毛细血管和脑脊液而实现的.供给脑部的血液占心输出量的1/6,但分布到脑组织的药物却受到一定的限制.某些脂溶性药物(如硫贲妥)能很快进入脑组织而且迅速发挥其药理作用.但很多其他药物,特别是水溶性较高的药物却非常缓慢地进入脑部.与其他部位毛细血管床相比,脑部毛细血管内皮细胞相互联接更为紧密,这就使水溶性药物扩散缓慢.另一个对水溶性药物的屏障是胶质结缔组织细胞(星形细胞)所形成的星形细胞鞘,其与毛细血管内皮基膜紧密邻接,毛细血管内皮和星形细胞鞘在一起构成血脑屏障.因为这种屏障仅与毛细血管壁相联系而与实质细胞无关,所以它赋于脑组织与其他组织不同的渗透性特征.这样,极性物质可进入大多数其他组织间液但不能进入脑组织.曾观察到极性染料能进入大多数组织,而不能进入中枢神经系统,导致"血脑屏障"概念的出现.
药物可以经由脉络丛直接进入侧脑室脑脊液,再由脑脊液通过被动扩散进入脑组织.脉络丛也是有机酸类(如青霉素)从脑脊液经主动转运到血液中去的一个部位.
决定药物通透到脑脊液或进入其他组织速率的主要因素有：药物与蛋白质结合程度,解离度以及脂-水分配系数.对于高度蛋白结合的药物进入脑的通透率是低的,对于弱酸或弱碱的解离型通透率更低,几乎为零.
中枢神经系统的血液灌注极佳,一般讲,通透性是药物分布速率的主要因素.然而,对大多数组织的间液而言,血液灌注是主要因素.对于血液灌注差的组织(如肌肉,脂肪),特别是如果组织对药物具有高的亲和性,分布过程将非常缓慢.
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