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单基因缺陷的遗传
单基因引起的遗传性疾病是最容易分析,也是研究得最充分的.已有多种疾病被了解.单基因缺陷可以是常染色体或X连锁遗传,显性或隐性.
常染色体显性遗传
基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病.常染色体显性遗传病的典型系谱由图286-2显示,其中有垂直传递.通常有以下几条规律：
受累者的父母中有一方受累；
受累者和未受累者所生的孩子中,受累和未受累的平均数相等；
父母中有一方受累而本人未受累时,他的子孙也不会受累；
男女受累的机会相等；
受累者子女中出现病症的发生率为50%.
系谱是根据表型(可观察的特征)而建立的.用分子生物学方法也可确定并记录遗传型.
表现度和外显率 基因的作用可受环境和其他基因的影响而改变其表型的表达(表现度).因此,即使在同一家庭中,有相同基因改变(等位基因)者可表现出非常不同的表型.例如Waardenburg综合征Ⅰ型中,PAX3基因突变产生的典型表现是额部白发,眼距增宽,虹膜异色,但有20%不到的病例有严重的听力丧失.有些带有异常等位基因的家庭成员除了额部白发外无其他表现.然而他们的子女可因同一突变而有严重的先天性耳聋.较罕见者,表现度很低而无临床异常可见,但他可把异常等位基因传给后代,使其产生所有临床症状.这种情况下,系谱上可有一代跳空.此现象称为外显率缺失.然而,某些外显率缺失的情况是由于检查者未能识别或是不熟悉遗传病的轻微表现所致.表现度很小的病例有时可视作疾病的逍遥型.
多效性 单基因缺陷可在不同的器官系统产生多种异常.例如,在成骨不全(结缔组织异常所致,很多病人可查到胶原基因的异常---参见第261节肌肉骨骼异常)中可发生眼睛呈蓝白色,牙齿发育不良,关节活动度过大和心瓣膜异常.因为这些临床异常均涉及各个组织中的胶原,再加上特殊类型的胶原有一定的分布规律,许多器官和系统均可受累.
限性遗传 仅见于某一性别的特征称为限性遗传.这和X连锁遗传是不同的,后者指遗传特征由X染色体携带.男女之间性激素和其他生理的差别可以影响基因的表现度.例如早秃属于常染色体显性特征,但可能与雌激素有关,故在女性中很少表达,且往往只出现在绝经后.因此限性遗传或许可以更准确地叫作性影响遗传,是有限表现度和外显率的一个特殊情况.
突变 突变是遗传信息自发产生的变化.常染色体显性系谱由一新的突变开始,从亲代传下来的遗传信息(DNA)发生变化.在已知的常染色体显性遗传病中突变的发生率有所不同(从6000人1次到50000人1次).
例如大约80%的软骨发育不全性侏儒症(属常染色体显性遗传)没有家族史,是新的突变.几乎所有患者都可把新突变的基因传给其后代.软骨发育不全中,突变发生在基因的一个非常特别的位置上.许多其他病症中,新突变可以发生在基因的不同位置.
通常,非受累的父母不会有更大的风险生出患病的子女.但是有一些外表正常的父母可以有两个甚至三个子女都有典型的软骨发育不全性侏儒症.其原因是生殖细胞系发生突变,也就是说发生在外表正常的亲代的胚胎发育的早期,那时只有很少一些生殖细胞的前体.出现新突变的细胞会向发育中的性腺提供很多细胞.在这种情况下又生出一个患儿的机会高达50%.在父母和子女间用分子生物学方法研究基因突变已经证实有这种生殖细胞系的突变.在表型正常而携带生殖细胞系突变的父亲中进行分子生物学研究,证实其精子很多带有突变.
常染色体隐性遗传
典型的系谱见于图286-3.一个人必须有异常等位基因的两个拷贝才会出现常染色体隐性遗传病.某些人群中可有高比率的杂合子或携带者,原因是有建立者效应(该人群起源时成员很少,其中一人为携带者),或是因为祖先给了携带者某种选择优势(例如镰状细胞贫血中,杂合子个体不会生疟疾).
通常有以下规律：
•假如父母正常,孩子受累,那么父母都是杂合子,并且他们的孩子中平均有1/4的人会受累,1/2是杂合子,1/4正常.
•受累者和基因型正常的人结婚生出的孩子都将是表型正常的杂合子.
•受累者和杂合子结婚生出的孩子平均1/2将受累,1/2是杂合子.
•两个受累者结婚生出的孩子都将受累.
•男女受累的机会均等.
•杂合子表型正常,但属携带者.假如遗传病是由于某一特定蛋白质缺失所致(例如酶),那么携带者一般来说这种蛋白质的量会减少.假如已经知道突变的部位,分子遗传学分析可以鉴定表型正常的杂合子个体.
近亲婚配在常染色体隐性遗传病中有重要作用.有血缘关系的人更容易携带同一个突变等位基因.据估计,每个人都是6~8个等位基因的杂合子(即携带者),这些等位基因在纯合子状态下会导致疾病.详细了解家族史可以发现未知的或遗忘的血缘关系.亲子之间或兄弟姐妹之间结合(通常被视为乱伦)会有很高风险生出异常的后代,因为他们的基因有50%是相同的.
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