最常见卟啉病
三种最常见卟啉病是急性间歇性卟啉病(AIP),迟发性皮肤卟啉病(PCT)及红细胞生成性原卟啉病(EPP),它们分别由于血红素生物合成途径中第3,5,8酶缺乏所致.这些疾病的症状,诊断方法和治疗明显不同.表14-2说明了这三种疾病的主要特征.急性间歇性卟啉病,迟发性皮肤卟啉病与某些少见类型卟啉病有相同特点.
急性间歇性卟啉病
(间歇性急性卟啉病；瑞典卟啉病；吡咯卟啉病)
一种由于PBG脱氨酶(HMB合成酶)活性缺乏所致的常染色体显性遗传病,在多数国家是常见的急性卟啉病.
急性间歇性卟啉病(AIP)的所有组织中PBG脱氨酶(图14-1),酶3)活性大约为正常的一半.多数有此遗传异常的个体从不发病,称为AIP携带者.
发病率
所有种族都可患AIP,但北欧更多见.美国和其他多数国家AIP和其他急性卟啉病的发病率约为5/100万.精神病人群的发病率会增高.本病在青春期后才有临床症状,且女性较男性更常见.某些女性在月经周期后半段时间发病.有报道存在AIP纯合子,儿童期发病.
促发因素
病情可被另外因素促发,包括激素,药物和饮食.药物如巴比妥酸盐,其他抗癫痫药,磺胺药(表14-4).低热量低碳水化合物饮食,大量饮酒,孕酮和有关激素亦可促发本病.对本病和其他急性卟啉病有害的大多数药物和激素具有诱导肝脏ALA合成酶和细胞色素P-450酶的作用.有时感染,其他疾病,手术和精神病与本病有关.发作与多因素有关,有些因素无法确定.
症状和体征
发作时症状可持续数小时,数天或数周或更长,是由于对神经系统作用,皮肤不受影响.
腹痛最常见,其严重程度可被误诊为急腹症.其他腹部症状包括恶心,呕吐,便秘和腹泻.麻痹性肠梗阻可引起腹胀.腹部症状是由于对内脏神经的作用.同样膀胱亦可受累,可见有尿潴留,尿失禁,排尿困难和尿频.因为没有炎症,故腹部压痛和反跳痛不明显,体温正常或略高.因此,体征不如症状明显.
心动过速,高血压,出汗,烦躁不安常见.这可能是由于作用于植物神经系统及儿茶酚胺释放入血过多所致.运动神经病变常见,尤其是长期发作或病情严重时,表明运动神经轴突受到损伤.肌肉无力常始于肩部和手臂,可涉及到任何运动神经元,包括颅神经.可出现严重麻痹,呼吸功能不全,死亡少见.可出现震颤和癫痫.其他中枢神经系统症状包括精神障碍,如易激动,幻觉.由于下丘脑的病变,不适当ADH分泌可导致水潴留和低钠血症,可引起癫痫.在几天内病情可好转,但严重肌无力可持续数月或数年,特别是延误诊治时.高血压可持续存在,可能与肾脏受损有关.慢性肝脏异常常见,存在无法解释的肝细胞癌发病率升高.
诊断
严重腹痛和神经症状与其他常见病相似,因此,排除常见病后,应疑诊AIP和其他急性卟啉病.病情发作时,病人尿,血浆的ALA,PBG水平明显升高,尿PBG常为50~200mg/d(221~884μmol/d),正常参考值0~4mg/d(0~17.7μmol/d)；尿ALA常介于20~100mg/d(145.2~726.2μmol/d),正常参考值0~7mg/d(0~53.4μmol/d).反复发作病人血或尿ALA,PBG仍维持高水平.这些异常升高对急性卟啉病有诊断价值；而病情发作期间检测结果正常可排除急性卟啉病.ALA,PBG是无色的,但PBG高浓度时可非酶促反应形成尿卟啉,也可降解成胆色素.肝脏产生过多ALA也可在其他组织代谢为胆色素.过多的卟啉,胆色素可分别使尿呈红色,棕色,特别是放置在阳光下后.由于将尿置于阳光下时,尿中其他物质颜色也可改变,因此不能仅靠尿颜色来诊断.粪卟啉常正常或轻度升高,借此与遗传性粪卟啉病及肝卟啉病相鉴别.尿中尿卟啉及粪卟啉,红细胞原卟啉都可升高,但不具有特异性.与肝卟啉病不同,AIP病人血卟啉正常或轻微升高.通过增加甘氨酸负荷或给予诱导药物如苯巴比妥使PBG升高以帮助诊断是危险的和不可靠的.
大多数AIP病人红细胞PBG脱氨酶活性约是正常人50%.这对伴有血浆或尿PBG升高病人的确诊有帮助.但是对怀疑AIP病人,红细胞PBG脱氨酶测定不是有用的首选试验,原因如下：(1)AIP病人的测定结果与正常人有交叉.(2)早期红细胞酶活性高,且在120天红细胞寿命中随成熟越来越低.因此,伴有溶血时酶活性升高,其他引起红细胞生成增多的情况下,早期红细胞比正常增多,酶活性亦增高.(3)引起AIP的某些基因突变存在于PBG脱氨酶基因的特定区域(在15个外显子中的第1外显子区或附近),这种红系特异性酶正常,而非红系组织(包括肝脏)中酶活性降低.(4)不同实验室方法间差异可影响试验特异性,样品处理和运送过程中困难可使结果偏低.(5)其他急性卟啉病酶活性并不降低,这对诊断AIP很重要.(6)有卟啉病症状的病人,其PBG脱氨酶活性下降并不表明症状是由卟啉病引起的,因为临床潜伏期和发作期AIP病人,其PBG脱氨酶活性都降低.
家族中如有PBG脱氨酶活性下降时,测定红细胞PBG脱氨酶对家属进行筛查是有用的.与伴有新发症状的病人不同,无症状但红细胞PBG脱氨酶活性低下的家属,其尿PBG不会升高.在对家属进行筛查时,应同时测定红细胞PBG脱氨酶和尿PBG,因为任何一个试验也不能完全检测出所有该病的携带者.
对有AIP遗传性基因突变的家属,DNA检测是最敏感和最特异的方法,但只适用于在基因突变已明确的情况下.可进行产前诊断,但几乎是无意义的,因为多数PBG脱氨酶缺乏病人其结果并无异常发现.
治疗,预防和预后
急性卟啉病的治疗基本是相同的.急性发作需要住院来控制症状(见下文).应注意观察神经并发症.严重发作需要用血红素治疗,只能静脉用药.标准治疗方案是每日3mg/kg,连用4天.血红素被肝脏摄取后,抑制了ALA合成酶的合成,使血和尿ALA,PBG迅速下降.通常在几天内症状缓解.若血红素治疗延误,神经损伤便进展加快,病情好转延缓,且常常难以完全好转.
在美国上市的静脉用血红素制剂是冻干羟高铁血红素(hematin,血红素氢氧化物),用无菌水溶解.这样处理,羟高铁血红素(正铁血红素)不稳定,迅速形成降解产物,常引起注射部位静脉炎,并有一过性抗凝作用.因此,推荐用人白蛋白与羟高铁血红素重组,形成血红素白蛋白(hemealbumin),这样羟高铁血红素会很稳定.Hemearginate是高浓度血红素产品,需用无菌盐水稀释,静脉用药,在其他国家上市,美国没有上市.血红素白蛋白和hemearginate几乎不引起静脉炎,亦无抗凝作用.
尿PBG明显升高诊断卟啉病发作后,应尽早用血红素治疗.血红素治疗几天后,PBG水平迅速下降,会给诊断带来困难.
对症治疗十分重要.疼痛可用麻醉性止痛药.恶心,呕吐,焦虑,不安可用小剂量或中等剂量的吩噻嗪治疗(好转后,不再用吩噻嗪继续治疗).水合氯醛可用以治疗失眠.短效苯二氮作做住 类药物可用于镇静(但巴比妥类及其他不用).膀胱扩张需插管引流.有毒药物(表14-4)应禁用,应鉴别并改正其他引起发作的因素.
因腹胀和肠梗阻不能饮食时,应改用静滴葡萄糖(300g/d)或完全肠外营养.对经常复发或持续轻度发作病人,可不必住院.
有些急性卟啉病病人出现长期疼痛和其他慢性症状.血红素治疗和碳水化合物负荷常无效.
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