免疫复合物介导
(Ⅲ型超敏反应)性肾脏病免疫复合物定位于系膜,肾小球毛细血管壁或肾间质中,并常能在循环中被发现.肾活检可见抗体与补体在这些部位以"团块状"沉积.
基本机制可能与动物模型实验相同.在动物实验中,肠外给予异种蛋白刺激特体产生,它与抗原结合形成免疫复合物,抗原已在肾内种植后,或抗原在循环中,随后沉积.种植的抗原吸引循环中的抗体,形成局部免疫复合物.另外抗体产生增加,循环免疫复合物形成,其循环免疫复合物的大小增加,易于被网状内皮细胞从循环中清除或定位在系膜或毛细血管壁.由于小的免疫复合物很难沉积下来,而体积大的复合物又易被网状内皮器官(如肝,脾和淋巴系统)所清除,减少了肾内的沉积.在免疫复合物形成中,各种内源性和外源性物质均可起到抗原的作用.例如狼疮性肾炎中,内源性核蛋白就可导致DNA---抗DNA免疫复合物的形成,在链球菌感染后的肾小球肾炎中链球菌胞壁抗原可形成免疫复合物.
越来越多的证据显示免疫复合物的种植是通过许多机制,有些抗原对GBM有特异亲和性.还有些种植的抗原可能是通过循环到达肾组织的已改变了的天然抗原或病毒.除了抗原的种类和来源,似有多种因素可影响定位,诸如血管活性物质的释放,增加血管的通透性,免疫复合物的大小,形状及抗原与抗体的比例,还有肾小球上皮细胞上是否存在可激活C3b的受体以及系膜细胞与间质细胞上有IgGFc段的受体存在与否.
免疫复合物沉积于肾小球毛细血管壁,主要是在上皮下的部位.免疫复合物的定位及补体的活化是免疫复合物型急进性肾小球肾炎的基础发病机理.补体的活化刺激各种免疫现象,包括吸引中性粒细胞并释放溶酶体,其他淋巴细胞与细胞因子的释放.实际上所有肾脏病理类型均可被观察到,包括微小病变,系膜增生性,膜性,膜增生性,系膜毛细血管性,坏死性以及急进性肾小球肾炎(参见第224节).
细胞介导 (Ⅳ型或迟发型超敏反应)的肾脏病该类的原型是肾移植.在单卵双胎间的肾移植因移植物抗原与宿主抗原相同,无免疫反应诱导.但几乎所有非单卵双生移植,移植肾的异己抗原会触发免疫,主要是细胞介导的免疫反应.移植肾细胞内的HLA被单核细胞及巨噬细胞处理,释放IL-1,并活化辅助T细胞.被激活的辅助T细胞在IL-2的参与下刺激其他T细胞,将其转化成细胞毒性T细胞,它能攻击移植肾上的外来抗原,引起细胞介导性免疫炎症.如果宿主被移植肾上的抗原预先致敏,则移植可激发超急排异,一种抗体介导对肾毛细血管内皮的攻击,导致急性肾缺血,梗死和移植肾丧失.
细胞介导的肾脏病似对慢性链球菌感染后肾小球肾炎(PSGN)的发病也起了一定作用.因接触链球菌胞壁抗原而被致敏的淋巴细胞可与肾小球抗原交叉反应,而导致进行性细胞死亡及肾实质的硬化.
补体直接介导肾脏病 本病是发生于显然不存在抗原或抗体的情况下,在系膜及肾小球毛细血管壁内有C3和备解素的沉积.免疫荧光检查常不能发现有补体早期成分及免疫球蛋白.当备解素劈开C3,以C3促激活剂,C3促激活剂转化酶及天然的C3作为辅因子,替代途径即可被激活.上述分子均是正常血清成分时,替代途径激活常常是受控制的,故不会有活化C3的过多沉积.至于替代激活途径如何发生紊乱而招致肾内C3沉积的确切机制尚不清楚.在主要与C3沉着相关的免疫介导性肾脏病患者中,约半数血清具有一种能直接裂解C3生成活化C3b的蛋白.这种分子C3肾炎因子,是一种分子量为150000的耐热IgG自身抗体.C3b可沉积在肾小球内有吞噬功能的系膜区,内皮下,或沿毛细血管壁C3b结合部位,激发局部免疫炎症损伤.
补体直接激活引起的脊背特点是肾小体内细胞成分的增生及毛细血壁的增厚.这些改变在肾活检中称为膜增生性肾小球肾炎(MPGN),它可分为Ⅰ,Ⅱ或Ⅲ型.其中Ⅰ型主要是C3沿毛细血管壁在内皮下沉积,Ⅱ型主要是膜内有致密沉积物.Ⅲ型是Ⅰ型和Ⅱ型的混合.
HIV HIV感染可伴发进行性肾脏病.静脉吸毒是一个重要的危险因素,但并非每个患者都有静脉吸毒史.伴有蛋白尿的急进性HIV相关的局灶节段性肾小球硬化多见于男性,城市以及静脉应用毒品的黑人,而无蛋白尿切HIV肾病进展较慢的情况多发生在白人,血清阳性的同性恋患者.
组织病理学特征是早期出现局灶节段性肾小球硬化及IgM与C3的局灶性沉积,后期肾活检组织呈现更为广泛的整个肾小球塌陷.肾间质常被许多CD8+
CD2+ 的T细胞浸润.肾小球内皮细胞中出现有管网状结构提示病毒的直接进攻或病毒颗粒作为种植的抗原在HIV肾病中导致免疫介导性肾脏病变.此外,HIV患者中免疫复合物型的肾脏累及可能是由于循环中的细菌,病毒或相关肿瘤免疫复合体所致,它们启动了免疫复合物介导的肾脏病变.过度的抗体介导性免疫反应也可引起该型肾脏累及的发生,因为多克隆高丙球蛋白血症在HIV肾病感染中已有报道.
先天性补体成分缺乏症 可能是由于循环中自身蛋白处理受损所致,这些缺乏症与一些罕见的免疫介导性肾脏疾病相关.已有报道在H因子缺乏患者一种SLE样的综合征以及一种溶血性尿毒症综合征有肾皮质坏死.其机制未明.但免疫系统的紊乱,过度或缺乏,都可能是易感因素.
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