发病机制
在大脑皮层,海马以及皮层下结构(包括Meynert基底核的一些选择性神经元),蓝斑和背侧缝核内,都有神经元的丧失.大脑的葡萄糖利用和灌流在某些脑区(在疾病早期阶段的顶叶和颞叶,以及后期阶段的额前区皮层)有所降低,可以通过正电子发射体层摄影(PET)测出；不过这种降低究竟是发生在脑细胞死亡之前或后则不明.脑的微血管结构也可能被累及,如在刚果红染色性(即淀粉样变性)血管病变中所见.
轴索斑块或老年斑块(由淀粉样蛋白组成的核心及其周围的轴索,星形细胞与胶质细胞共同组成)和神经原纤维缠结(由双股螺旋细丝组成)在阿尔茨海默病的发病机制中都起着作用.老年斑和神经原纤维缠结亦见于正常老化过程,但在阿尔茨海默病病例中要更为常见得多.
在阿尔茨海默病中有特殊的蛋白质异常发生.β-淀粉样蛋白被认为与疾病的发病机制相关.正在进行的研究试图明确究竟淀粉样蛋白是否具有毒性作用因而是造成认知功能衰退的病因,或者只是一种生物学反应,属于继发的现象.在脑内与肝脏内产生的ApoE蛋白能影响一些大脑过程,包括淀粉样蛋白沉积,细胞骨架完整性以及神经元修补的效率.ApoE在阿尔茨海默病中的作用已愈见肯定.这个蛋白有三种等位基因形式：∈
2,∈ 3和∈ 4,可以组成6种基因型式：∈ 2/∈ 2,∈ 2/∈ 3,∈ 2/∈ 4,∈ 3/∈ 3,∈ 3/∈
4和∈ 4/∈ 4.在具备∈ 4/∈ 4基因型式的人群中,发生阿尔茨海默病的危险性显著地升高,他们很可能在60~75岁之间发生本病.而在具备∈
2等位基因的人群中则本病的发病率可能有所降低.因为在活到85岁的人群中,有大约40%的人会发生可被诊断出的痴呆,不论其ApoE的类型是属于哪一种,因此这种遗传性测试对预测个人在晚年是否会发生阿尔茨海默病并不是很有用.测试ApoE的药盒已有供应.作为阿尔茨海默病的一项辅助诊断试验(而不是预测性试验)的应用正在研究之中.
有一些蛋白质在脑内有异常的增高并且可出现在脑脊液内.它们是否对促成疾病起病因的作用,或者只是疾病的标志物,还不肯定.来自神经原纤维缠结的tau蛋白对明确痴呆属于阿尔茨海默病有高度的特异性,但敏感性低；稍有不同的一种tau蛋白也在进行性核上性眼肌瘫痪(参见第179节)的病例中有所积累.胆碱乙酰转移酶显著降低,使乙酰胆碱的可得性减少.生长抑素,促皮质素释放因子以及其他一些神经递质也都有显著的降低.
症状和体征
阿尔茨海默病可以分为若干临床阶段.不过,各病人之间的差异较大,而且疾病的进展往往也不像以下讨论所提示的那么正规有序.疾病进展呈渐进性,虽然有时候症状看来能保持平稳一段时期.
早期阶段的特征是近事记忆的丧失,不能学习并保留新的信息,语言问题(特别是选用适当的文字),情绪大幅度波动,以及性格改变.病人对执行日常生活活动愈来愈感到困难(例如,计算收支平衡,外出不至迷路,记住将各种物件安放在何处).抽象的思维或正确的判断可能都有减退.病人对控制和记忆的丧失的反应可表现为容易激惹,不友善,或激动.某些病人有孤立的失语症或空间视觉认知困难.虽然早期阶段的病情可能并不妨碍病人的社交活动,但病人家属可能会发现其一些奇怪的行为(例如,去商店购物半途发生迷路,或忘记最近宴请的客人的姓名),伴同情绪不稳定性的发病.
在中期阶段,病人不能学习并回忆新的信息.远事记忆亦受到影响,但并不完全丧失.洗澡,进食,穿衣或上厕所等活动可能需要他人帮助.行为的混乱可表现为出门迷路,激动,不友善,不合作,或攻击性行动.到了这个阶段,病人已丧失所有的时间与地点定向感觉,因为正常的环境或社交性信号或线索的应用效率都大为降低.病人时常迷失方向,有时候可严重到找不到自己的卧室或卫生间.虽然他们能保持下地行动,但易跌跤,或因精神错乱而发生意外.
在严重阶段,病人已不能行走,不能执行任何日常生活活动,通常还有大小便失禁.近事和远事记忆完全消失.病人甚至不会吞咽并进食,很容易发生营养不良,肺炎(特别是吸入性肺炎)以及褥疮.因为此时病人一切生活活动都须完全依赖他人照顾,往往只能将他们安顿在能提供长期全面护理的机构中.最后,病人缄默无语.因为这些病人无法向医生诉述症状,老年病人对感染往往又不产生发热或血白细胞升高的反应,所以临床医生发现病人病情有变时,只能凭借经验与警惕性来处理.
运动障碍或其他局灶性神经障碍出现得很迟,虽然在疾病的各个阶段癫痫发作的发病率都有所提高.阿尔茨海默病的末期阶段是昏迷和死亡,通常是死于感染.
并发症
行为方面的并发症包括不友善,激动,迷路,与不合作.精神方面的并发症包括抑郁,焦虑,与类偏执狂反应.真正的精神病(偏执狂,妄想与幻觉)只见于10%左右阿尔茨海默病病例.此外,随着病程的延长,大约80%的家属或照料者会产生抑郁症状.代谢性问题(如脱水,感染,药物毒性作用)可加重认知障碍,而使照顾病人的工作变得更为困难.用于治疗阿尔茨海默病的一些常用药物(特别是针对行为异常的抗精神病药物),可以引起帕金森综合征的动作障碍与直立性低血压.具有抗胆碱能不良反应的三环类抗抑郁剂可引起便秘,尿潴留,青光眼与癫痫发作.非处方类抗组胺药物能使精神错乱更为恶化.以上提到的这些并发症有可能导致将病人过早送入收容性机构的危险,应尽量避免或迅速予以治疗,因为其中有不少是可以控制或逆转的.
诊断
诊断通常依据病史,体检,实验室检查以及排除其他可以引起痴呆的病因.应该进行正规的精神状态检查；最常用的是Folstein简易精神状态检查量表(图165-1).Barthel量表可以用来评估日常生活活动能力.对大约85%阿尔茨海默病病例,依据详细的病史和正规的神经系统体检,都能作出正确的诊断.很少有必要作脑组织活检,后者也很少有用.
痴呆的主要征象是短期记忆与长期记忆的障碍,抽象思维以及判断的障碍；其他高级皮层功能的障碍；以及性格的改变.认知障碍的进展性加重证实阿尔茨海默病的诊断,因为本病的病情是不会有好转的.以下一些标准有助于阿尔茨海默病可疑诊断的确立：经临床检查与正规精神状态检查确定的痴呆；认知功能至少有2个或更多领域出现障碍；记忆与其他认知障碍进展性恶化；无意识障碍；发病在40~90岁之间,最常在65岁以后；而且没有全身性或脑部疾病可以解释记忆和认知障碍的进展性加重.有些测试工具,例如Hachinski缺血量表,可用来鉴别与阿尔茨海默病引起的血管性痴呆.
实验室检查应包括全血细胞计数,电解质及生化全套测试,甲状腺功能,叶酸与维生素B12水平,梅毒VDRL检查以及尿液检查；在某些病例中,心电图与胸部X线摄片有助诊断.如病史提示占位性病变,或有局灶性神经体征存在,或痴呆病史较短,应作CT或MRI检查以排除肿瘤,梗死,硬膜下血肿与正常脑压脑积水.PET主要是科研性质的检测技术,而SPECT能提供有关脑灌流型式相似的信息,在某些病例中有助于鉴别诊断.很少有必要作腰穿检查,但如果怀疑某种慢性感染或神经梅毒是认知障碍的病因,则必须进行腰穿作脑脊液检查.
抑郁症是老年人中最为常见的精神科问题,它可以与早期阶段阿尔茨海默病的表现非常相似,而且在20%左右的病例中两者可以共存；因此,凡遇到表现为认知障碍的病例应考虑到抑郁症.
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