吗啡的副作用与剂量相关(表167-2).吗啡能引起周围平滑肌收缩,后者造成的最重要的一个结果是胃肠道推进动作的减弱,导致便秘(对治疗腹泻倒是有用).吗啡能使小静脉(容量血管)发生扩张,在血容量不足的病人中可以发生血压降低,在突然从卧位转为直立位的病人中可以引起直立性低血压.这种副作用在长期使用吗啡的病例中少见.吗啡6-葡萄糖苷酸是吗啡的一种代谢产物,也具有强力的药理作用,经肾脏排泄,在接受多次剂量吗啡的肾功能衰竭病例中出现过度的药效反应可能是与它有关.
其他阿片类激动剂包括可待因(阿片的一种衍生物),芬太尼,氢化吗啡酮,左啡诺,度冷丁与美沙酮(都是人工合成的阿片类激动剂),羟考酮(合成的吗啡同属物),羟吗啡酮与丙氧芬(化学结构与美沙酮相关).这些药物的常用剂量,效力,作用持续时间以及副作用都在表167-2中列举.
具体药物的选用可以根据过去使用有效的经验,价格低廉(美沙酮价格最低),药物供应情况,给药途径,或作用持续时间长短等因素来作决定.半寿期短的阿片类镇痛剂(如吗啡与氢化吗啡酮)应作为急性疼痛的第一线治疗用药,如果疼痛持续不止则可以改用作用较长的阿片类镇痛剂.
在更改用药或给药途径时,掌握各种阿片类药物的等效镇痛剂量(表167-3)是很重要的.各药物之间的交叉耐受性是不完全的,因此在用一个药物取代另一个药物时,应将其等效镇痛剂量降低50%.美沙酮是唯一的例外,其等效镇痛剂量应降低75%~90%.
鉴于个体之间反应差异很大,应该根据各别病人的反应来调整阿片类药物的剂量.对从未用过阿片类药物的急性疼痛病例,应对疼痛的缓解,镇静作用,呼吸频率以及血压进行密切的监测以利剂量的调整.老年人对阿片类的敏感性有所增高；为达到同样的镇痛,他们的首次用药剂量与药物递增的剂量都应当比年轻人要小,而且老年人更容易发生药物副作用.一开始不妨只在病人提出要求时才给药；大多数阿片类药物都是至少每3小时给药,好多是每2小时给药.
由于一般药物都要经过4~5个半寿期的时间以后才能达到稳态水平,半寿期较长的药物(特别是左啡诺和美沙酮)在血浆水平上升的过程中有发生延迟性毒性作用的危险.缓释剂型的阿片类药物典型地需要经过若干天才能达到稳态的血浆水平.
耐药性(需要依靠剂量的增加来维持药物的效应)看来只是长期治疗过程中阿片类药物效果减退的一个少见的原因.通常增加剂量的需要是反映基本疾病恶化和疼痛进展性加重.虽然同时可能也有镇痛作用耐药性现象的发展,但是后者很少是需要增加剂量的唯一理由.不要因为担心耐药性的发生而妨碍适当的早期并积极应用阿片类镇痛剂.不同生理系统对阿片类药物产生耐药性的情况也不相同；例如,对便秘作用产生耐药性比较慢,而对呼吸抑制或恶心作用的耐药性典型地在治疗开始后不久就会产生.
在肾功能衰竭,慢性阻塞性肺部疾患(因呼吸抑制),肝脏疾患,或原先已有脑病或痴呆的病例中,阿片类药物的使用必须谨慎.新生儿,特别是早产婴儿,对阿片类药物十分敏感,因为他们缺乏充足的代谢通路来清除这些药物.
保障阿片类药物适当应用最为重要的指南是通过剂量滴定使剂量应用方案达到个体化.剂量滴定是逐步递增用药剂量直至在镇痛效果与药物副作用之间达到一个有利的平衡.如果不能达到这种有利的平衡,说明该药物无用.一个有效的剂量滴定技巧是应用"救援剂量"("rescue
doses").在递增剂量进行调整过程中,出现突破性疼痛时使用救援剂量治疗.除了固定的每隔数小时的用药或使用作用时间长的药物外,需要时每隔2小时给一次额外的短半寿期药物.救援剂量的具体用量凭经验决定,要根据现用的正规剂量加以参酌,通常是每天总剂量的5%~10%.如果继续需要多次救援剂量或疼痛仍然持续,则每天正规用药剂量应予增加,增加的量是救援剂量的总数.
给药途径 如可能,阿片类药物以口服为宜,以延长作用并避免血浆水平快速的波动.使用吗啡缓释片或羟考酮(间隔8~12小时用药),以及经皮肤芬太尼(间隔2~3天用药),可以减少用药次数.在使用注射给药时,静脉注射较肌内注射更能使病人感到舒服.如果反复注射给药产生显著的药团作用,即注射后早期出现药物峰值引起的毒性作用,而在后期血浓度低谷时出现突破性疼痛,则应考虑静脉或皮下连续滴注.在滴注时可增加由病人调控的镇痛装置,使病人能触发附加药物的输入,提供补充性剂量.
硬脊膜外与鞘内注射阿片类药物需要专门的技能.通过脊髓水平阿片类受体的激活,有可能产生镇痛作用而副作用较少.不过,药物在脊髓以上部位的重新分布导致急性给药后发生延迟性毒性作用以及费用昂贵都是问题.
阿片类药物的不良反应 便秘是一个常见的不良反应,处理的方法是增加饮食中的纤维素含量,每天超过10g(除非有肠梗阻存在),使用大便润软剂(例如,多库酯钠100mg,每日2~3次),通常与刺激性泻剂(例如,番泻叶)合用.刺激性泻剂开始用低剂量,需要时可以增加用量.对持久的便秘,可每隔2~3天使用渗透性泻剂(如枸橼酸镁),或长期服用乳果糖(例如,15ml,每日2次).
镇静副作用可用利太林或右旋苯丙胺作特殊对症治疗,开始用量5mg口服,每天1~2次,逐步增加以达有效剂量.最大剂量很少超过每天60mg总量.
恶心反应可用盐酸羟嗪(hydroxyzine)治疗,25~50mg,口服,每6小时1次；或灭吐灵10~20mg口服,每6小时1次；或有止吐作用的吩噻嗪类药物(如甲哌氯丙嗪,每6小时口服10mg,或25mg栓剂纳肛,每6小时1次).
呼吸抑制在接受长期治疗的病例中罕见,因为对呼吸抑制作用的耐药性很快就产生；如发生呼吸抑制,应检查有无其他病理过程在起作用.在躯体依赖性病例中如果必须对呼吸抑制进行治疗,可缓慢静脉注射纳洛酮稀释溶液(0.4mg溶于10ml0.9%氯化钠溶液),按呼吸频率调整给药,而不是按病人的觉醒状态,要注意避免激发急性戒断综合征(见下文阿片类拮抗剂).
激动剂-拮抗剂 这类药物具有强力的镇痛作用,而导致药物滥用的倾向性则较阿片类激动剂略为轻些；它们的拮抗剂作用有可能在已经对阿片类药物产生药物依赖性的病例中诱发戒断综合征.镇痛新是唯一有口服剂型的激动剂-拮抗剂,它的拮抗剂作用弱,而镇痛作用相当显著(表167-2).属于这一类的其他药物还包括丁丙诺啡,布托啡诺,地佐辛与纳布啡.
阿片类拮抗剂 这些阿片类样物质能与阿片受体结合,但不产生激动剂作用.
纳洛酮(naloxone)几乎是一种纯粹的阿片类拮抗剂,能逆转阿片类的各种作用.在静脉注射后数分钟内即开始奏效,肌内注射时作用略为慢些.但是,它的拮抗作用持续的时间通常较阿片类药物引起呼吸抑制的持续时间为短,因此必须进行严密的监测,有必要反复应用纳洛酮.在从未应用过阿片类药物的病人中,发生急性阿片类药物过量时,纳洛酮较常用的开始剂量是0.4mg,静脉注射,每隔2~3分钟,需要时.在接受长期阿片类药物治疗的病例中,纳洛酮只应用于逆转呼吸抑制,而且给药时必须更为谨慎,以避免激发戒断症状或疼痛复发.合理的开始剂量是0.04mg(1安瓿0.4mg稀释于10ml0.9%盐水中),作静脉注射,每隔2~3分钟,需要时.
纳屈酮(naltrexone)是一种口服有效的阿片类拮抗剂,用于阿片类药物或酒精成瘾病例作为辅助治疗.它的药效作用时间长,一般能为病人所忍受.
非药物性镇痛治疗 对选择性慢性疼痛病例也可以应用一些非药物性镇痛治疗；它们包括一些无创伤性措施(如经皮电流神经刺激,透热理疗)以及各种特殊的麻醉科,神经外科和有创性神经刺激措施(见表167-4及下文心因性疼痛综合征与复杂的局部性疼痛综合征).对这些措施尚无对照性的研究,但大宗病例组的资料提示它们是有效的.在减轻癌症疼痛中,这些措施所起到的确切作用尚不明确.有创性措施对局限性疼痛最为有用；但它们的执行需要特殊的技能水平,可能只有在某些医学中心才具备.只有在常规的无创伤性措施使用无效时再考虑有创性措施,但有一个例外情况,就是在中腹部疼痛病例中,应用麻醉科技术作腹腔丛神经破坏性封闭,及早采取这种治疗带来的好处看来要超过可能发生的危险性.
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