球孢子菌病
(山谷热；SanJoaquin热)
由粗球孢子菌引起的一种疾病,常表现为急性良性无症状的或自限性的呼吸器官原发性感染；偶尔播散,可在皮肤,皮下组织,淋巴结,骨骼,肝脏,肾脏,脑膜,大脑或其他组织形成局灶性病变.
本病是美国西南部的地方性流行病,包括加利福尼亚中部山谷,亚利桑那州,新墨西哥地区,得克萨斯帕索西部,并向墨西哥北部地区延伸.在中美洲和阿根廷部分地区有流行灶区.易感者通过吸入含真菌孢子的尘埃获得感染.由于旅游和临床表现出现较晚,有时要到流行区外才出现明显的感染症状.
当粗球孢子菌孢子被吸入后,在37℃便转变成大的组织侵袭性小球(直径约30~100μm).随着小球增大破裂,每个小球释放出无数的小内孢子,可形成新的小球体.病理学表现为急性,亚急性或慢性肉芽肿反应,伴有不同程度的纤维化.完整的真菌小球体周围通常被淋巴细胞包围,伴有浆细胞,上皮样细胞及巨细胞浸润,但嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在小球体的破裂处常见,受感染肺可见空洞或钱币样肉芽肿病变.
症状和体征
原发性球孢子菌病通常无症状,有时可出现类似流行性感冒和急性支气管炎的非特异性呼吸道症状,或偶尔出现急性肺炎或胸膜积液.症状按发生频度依次为：发热,咳嗽,胸痛,寒战,咯痰,咽喉疼和咯血.体征可能缺如,或只有散在的啰音,可伴有或不伴有肺叶叩诊浊音区.常有白细胞增多,有时会有嗜酸性白细胞增多症.有些病人对局灶性呼吸道球孢子菌感染过敏,表现为有关节炎,结膜炎,结节红斑或多型红斑的沙漠风湿综合征(desert rheumatism syndrome).原发性肺部病变有时会自行消退,留下钱币样结节状病变,必须与肿瘤,结核或其他可形成肉芽肿的感染相区别.有时出现残留的空洞病变,其大小随时间变化,通常为薄壁状.尽管这些残留病灶不会发生播散,但是有少部分空洞不能自行闭合.偶尔会因咯血或有破入胸腔的威胁需要外科治疗.
原发性感染可在离开流行区很长时间后才发生,而进行性球孢子菌病则可在原发性感染后数周,数月,偶尔数年发生.进行性球孢子菌病男性比女性常见,并且其发生可能与HIV感染,接受免疫抑制剂治疗,妊娠后半期或产后,老年及某些人种背景(以相对易感危险性依次为：菲律宾人,美籍非洲人,土著美国人,西班牙人和东方人)相关.
症状常无特异性,包括低热,厌食,体重减轻及无力.广泛的肺部病变可引起进行性发绀,呼吸困难,粘液脓性痰或血痰.肺外病变多为局限性,可在骨,关节,皮肤,皮下组织,内脏,脑或脑膜形成一处或多处病灶.较深部位的病变有时常以引流窦道与皮肤相通.有时在似乎已成功完成了抗真菌治疗很长时间后,局限的肺外病变常可变为慢性并经常复发.
诊断
从受感染体液或组织标本的培养,或在痰液,胸腔液,脑脊液,引流窦道的病变渗出物直接检查,或在用银或PAS染色的组织活检标本中,检出粗球孢子菌的小球体便可确诊.完整小球体的直径常为20~80μm,厚壁,充满小的内孢子(直径2~4μm).从破裂的小球体释放并进入组织的内孢子可被误认为是无芽酵母菌.
补体结合试验检测抗球孢子菌IgG抗体仍是最有用的试验.血清滴度≥1:4表明存在现感染或新近的感染,更高滴度(≥1:32)表示极有可能已发生肺外感染.然而,免疫抑制病人却可能出现低滴度.成功的治疗滴度应当下降.脑脊液中出现补体结合的抗体可确诊球孢子菌脑膜炎,这是很重要的,因为仅极少数病例可呈培养阳性.
其他抗体试验,包括更新,更敏感和特异的免疫学试验均不能判断预后,用处不大.免疫功能正常者通常在感染后10~21天内可出现对球孢子菌素或小球体素引起的皮肤迟发性变态反应,但进行性疾病则特征性地缺乏该反应.由于该试验在地方性流行区多数人呈阳性反应,所以,主要用于流行病学研究而不是用于诊断.
预后和治疗
未经药物治疗的弥散性球孢子菌病常是致命的,如患有脑膜炎则预后尤其如此.在确诊后的1个月中,HIV感染病人的死亡率超过70%.还不能确定治疗能否改变这一状况.
低危病人的原发性球孢子菌病不必进行治疗.高补体结合滴度表示已发生播散,则需要治疗.轻,中度非脑膜肺外受累,应当用氟康唑≥400mg/d或伊曲康唑400mg/d治疗.严重病例最好用两性霉素B静脉注射,根据感染程度连续用药,直至总用药量达到1~3g.与伴有组织胞浆菌病一样,艾滋病伴有球孢子菌病时要采取维持疗法以防止复发；200mg/d唑类药常是足够的,不能耐受唑类药的病人可用两性霉素B每周静脉注射.
如用两性霉素B治疗球孢子菌脑膜炎,需经皮下通道装置从脑池鞘膜下注射或脑室鞘内注射.然而,氟康唑已替代两性霉素B用于治疗大多数的球孢子菌脑膜炎,＞400mg/d可能更有效,曾实验性试用过800~1200mg/d,但最佳的治疗方案仍未确定.脑膜球孢子菌病需长达多月乃至终生的治疗.球孢子菌骨髓炎可用外科手术切除受累骨骼.
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