抗HIV感染的抗病毒药物
抗HIV病毒药物的应用方法一直在变.何时,用何药开始治疗,何时改变用药方案,如何减少耐药和交叉耐药等问题一直在被不断地重新评价.已确知的是,由于极高的病毒载量,较短的病毒半衰期和变异倾向,单药治疗会导致耐药而失效.
病毒载量是药物疗效的判断标准；目的是使所有的病毒载量都检测不到,因为高病毒载量会造成CD4丢失,最终导致免疫抑制.目前推荐方案是对病毒载量大于5000~10000的患者,无论其CD4计数多少,都用3个药物联合应用作为初次治疗方案.由于药物片数较多及副作用等原因,使患者难以完全依从成为多药治疗的困难.即使极小程度的不依从也会引起耐药和失效.当换用一种治疗失败药物时,应同时换用2种新药(最好换用3种新药).所有的方案都应是个体化的,偶尔患者不能依从三联治疗的严格要求时,2个药物治疗仍胜于不治疗.抗HIV药物分类包括逆转录酶抑制剂(核苷类和非核苷类)和蛋白酶抑制剂.
核苷类似物逆转录酶抑制剂
这些药物经磷酸化成活性代谢产物,能竞争合并入病毒DNA.它们能竞争性抑制HIV逆转录酶,成为DNA链合成的终止物.
齐多夫定
齐多夫定(ZDV,AZT)是一种胸苷类似物,作为一种链终止物抑制病毒逆转录酶.剂量为200mg,每8小时1次口服,或300mg每日2次口服.治疗HIV相关性痴呆,建议用到每日1000~1200mg.这是少数几个能在中枢神经系统中达到较高浓度,且表现出具有抗HIV痴呆作用的抗病毒药物之一.副作用包括头痛,指甲变色,贫血,中性粒细胞低下,恶心,胃肠不适,肝炎和肌炎.已证明ZDV能降低垂直传播率和经皮意外暴露感染率.与更昔洛韦合用可导致严重骨髓抑制.
去羟肌苷
去羟肌苷(ddI)是一种嘌呤双脱氧核苷,在细胞内磷酸化为双脱氧腺苷三磷酸盐,成为一种链中止物.是最强效逆转录酶抑制剂之一.与持续使用ZDV的患者相比,换用ddI能延长首次出现定义AIDS病种的时间,并降低死亡率.如体重＞60kg,剂量为200mg片剂每日2次口服,或250mg粉剂每日2次口服；如体重＜60kg,剂量为125mg片剂每日2次口服,或167mg粉剂每日2次口服.ddI服用时应有缓冲,以防止胃酸减少,故应空腹服用.片剂应充分嚼碎或研粉溶解于水.副作用包括周围神经病变,胰腺炎和腹泻.
扎西他滨
扎西他滨(ddC)是2′-脱氧胞苷的合成嘧啶核苷类似物,其3′-羟基团被一个氢替代.其活性代谢产物,双脱氧胞苷5′-磷酸盐,具有使病毒DNA链终止作用.剂量为0.75mg每日3次口服；与ZDV合用能降低死亡率并减少AIDS,但仅限于未用过ZDV患者群.副作用包括17%~30%患者出现口腔溃疡和周围神经病变和皮疹,发热.
司他夫定
司他夫定(d4T)是一种胸苷类似物,经细胞激酶磷酸化为司他夫定三磷酸盐,且有活性作用.它与脱氧胸苷三磷酸盐竞争,导致DNA链复制中止.剂量为40mg,如患者体重＜60kg,剂量为30mg每日2次口服.在ZDV和d4T之间存在严重的拮抗,所以应避免同时使用.一个大型研究比较换用d4T的ZDV经治患者和继续用ZDV单药治疗患者,发现随机改用d4T的患者更能延长出现AIDS的进程并减少死亡.最低限度的副作用包括中度肝酶升高和周围神经病变,此时应减少剂量.
拉米夫定
拉米夫定(3TC)是一种合成核苷类似物,经磷酸化后成为5′-三磷酸盐化合物,能抑制HIV逆转录酶,使病毒DNA链中止复制.HIV很快因184位密码子改变而产生耐药,但这种变异能延缓其他逆转录酶抑制剂如ZDV的耐药发生.这种早期耐药会引起对其他逆转录酶抑制剂,如ddI和ddC的部分交叉耐药,因此3TC只能用于联合治疗.在某些ZDV耐药患者中,加入3TC能恢复对ZDV的敏感性.剂量为150mg每日2次口服.副作用少见,包括胃肠道不适,头痛,乏力和皮疹.
3TC已显示能抑制慢性活动性乙型肝炎的HBVDNA,进一步的研究正在进行中.
非核苷类逆转录酶抑制剂
这些药物能直接结合到转录酶的核苷结合位点上.通常病毒对这些药物会很快耐药,除特殊病例外,不应单独用于治疗.
奈韦拉平
奈韦拉平直接结合到病毒逆转录酶上,破坏酶的催化位点,来阻断RNA和DNA依赖的DNA多聚酶活性.剂量为200mg每日1次口服,持续2周,然后增加到200mg每日2次.剂量递增能降低致命的皮疹发生.如皮疹在最初2周内出现,则不可递增剂量直至皮疹消退.单药治疗会很快出现耐药性.对中等程度发展而又未接受过抗病毒治疗的HIV患者,奈韦拉平,ZDV和ddI方案比ZDV,ddI方案在升高CD4计数和降低HIVRNA水平上的效果更佳.奈韦拉平在中枢神经系统中能达到很高浓度.奈韦拉平诱导细胞色素P-450,能引起其他同时使用药物的血浆浓度下降,如利福霉素,蛋白酶抑制剂和口服避孕药.
|
