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组织相容性
供者和受者细胞上由遗传决定的组织抗原的相似程度,即是组织相容性.
在许多移植前要进行外周血或淋巴结的淋巴细胞组织相容性(或组织)分型.目的是用血清学方法检定HLA抗原,通过选择适宜的供者,使供者与受者的抗原性差异尽量的小.HLA使亲属间移植物的功能存活显著改善.非亲属间移植的效果也与HLA相容性的程度有肯定的平行关系,然而相关较不明显,因为在一个远系繁殖的群体内复杂性的组织相容性差异会引出繁多的变化.在大的肾移植多中心研究中,HLA相容性程度是尸体供者移植物存活期相符的诸多因素中的一个.特别在肾移植后经长时间间隔评估其存活,似乎相容性是很重要的.
相反,在几个单中心研究中,HLA相容的作用并不大.在美国的实际工作中,如将预期的供者作完全的HLA配型,尸体肾可在整个国家分享,而如未作HLA配型则供者的器官仅被移植至当地的受者.在心,肝,胰和肺移植时HLA配型的作用还未经专门的评估.因为在完成组织定型前,就需尽快地移植这些器官.至少在心和胰移植显示HLA相容性与移植物存活相符,特别是Ⅱ类抗原的配型可使移植物能更好地长期存活.
检测受者是否可能有对供者抗原的特异性预致敏,对决定是否进行移植是至关重要的.以前输过血,接受过移植或曾经妊娠是对供者抗原预致敏最常见的原因,可用受者血清与供者淋巴细胞在补体存在条件下作淋巴细胞毒性试验予以判定.其他技术也有用.交叉配型阳性通常表明受者血清内存在针对供者Ⅰ类抗原的抗体,一般预示会发生同种移植物的超急性排斥,因而通常考虑为移植禁忌.
对于肾移植病人在透析时输血的危险性或好处的看法有争论.对终末期肾衰竭病人的输血有可能使肾移植受者致敏.然而一些受者于输血后并未致敏,而同种移植物的存活都改善了.看来输血可使免疫应答发生某些改变(如免疫抑制).当应用环孢菌素时(见下文),移植前输血的有利作用似乎明显减弱.由于输血有传播传染性疾病(如肝炎和人免疫缺陷病毒)的危险,以及促红细胞生成素能有效地生物合成,许多移植中心已不再坚持常规对器官移植者作移植前的输血.
免疫抑制
除同系移植外,一般移植后免疫抑制疗法很少能完全停用,然而只有在移植后头几周或发生排斥危象时,才需要强化免疫抑制治疗.度过这段时间后移植物常看来已适应,免疫抑制剂可用相当小剂量维持,这样副作用较少.
免疫抑制药物
免疫抑制剂用于控制排斥反应,且是使临床移植取得当今成就的主要因素.然而由于这些药物多数是抑制全部免疫反应的,于是难以控制的感染便成为移植物受者死亡的主要原因.
强的松龙(静脉)是一种皮质类固醇,在移植时常采用大剂量(2~20mg/kg),以后逐渐减量,直至维持量为每日0.2mg/kg,长期给药.移植数月后,可间隔一定天数给药,以减少副作用,这点对生长期儿童尤为重要.在使用多种免疫抑制剂的患者也可停用强的松龙,但有时会使排斥的危险性增加.如出现排斥,剂量应大幅度增加,即使会使副作用增加.
硫唑嘌呤是一种抗代谢药,通常于移植时开始给予.口服或静脉注射,剂量每日1~2.5mg/kg,一般移植物能长期耐受,其首要毒性反应为骨髓抑制和肝炎(很少见).自环孢菌素问世后,许多移植中心将它与环孢菌素合用.
环磷酰胺是一种烷化剂,用于不能耐受硫唑嘌呤的病人.其相等的剂量有相同的免疫抑制活性.在骨髓移植时它还可作为主要的免疫抑制剂,采用更大剂量,但常有出血性膀胱炎,脱发和不育症的严重毒性.
环孢菌素是一种真菌代谢产物.近20年在移植的免疫抑制中它已取代了抗代谢药物作为主要的免疫抑制药.与抗代谢药不一样,它不损害骨髓而更选择地抑制T细胞的增殖和活化.其作用的确切分子机制尚不清楚.
环孢菌素可单独应用,但通常与其他药物合用包括硫唑嘌呤和强的松,这样可迅速减少皮质类固醇用量.最初用量为每日口服6~12mg/kg,移植后迅速减为维持量,每日3~5mg/kg.
与环孢菌素有效性相反的是它显著的毒性,肾毒性,肝毒性,顽固高血压,肿瘤发生率增高,以及一些不严重的副作用(齿龈增生和多毛).B细胞淋巴瘤和多克隆B淋巴细胞增殖性疾病均与EB病毒的激活有关.更常见于接受大剂量环孢菌素或环孢菌素与其他抗T细胞的免疫抑制剂合用的病人.肾毒性需特别关注.环孢菌素可引起输入的前肾小球小动脉收缩,最后导致动脉肌坏死和顽固性肾小球低灌注.值得关注的是,长期用药可引起不可逆的肾衰竭.虽然能很容易地检测环孢菌素的血浓度,但还无适宜的方法决定环孢菌素治疗每个病人的有效量.此外,环孢菌素的血浓度与它的毒性作用并不一定符合.
Tacrolimus是用于肝移植受者的一种免疫抑制剂,它是由所培养的微生物(tsukubaensis链霉菌)生长时所释放的一种产物.副作用与环孢菌素相似,然而齿龈增生和毛发多不明显.它也可诱发糖尿病.在移植时或移植后开始用其治疗；可静脉注射或口服.通常口服开始剂量每日0.15~0.3mg/kg,若静脉注射每日0.05~0.1mg/kg.可通过定期检测血浓度调节剂量.了解与它能发生拮抗作用的药物.Tacrolimus可用在对环孢菌素证实有毒性或无效的病人.
其他免疫抑制疗法
致力于获得选择性更高的免疫抑制剂,包括应用抗人淋巴细胞或胸腺细胞的抗血清,力求只抑制细胞免疫而毫不损及受者的体液免疫应答.也可应用单克隆抗体和同位素照射.正在发展中的免疫抑制疗法包括各种类型的化学制剂和生物学所产生的物质如针对特异对象的抗体.
抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗胸腺球蛋白(ATG)都是有用的辅助剂,可使其他免疫抑制剂用量减少,减低毒性.在移植时应用ALG和ATG因可降低排斥反应故有裨益；再则,应用它们可延迟环孢菌素的治疗并减低毒性.当排斥反应出现时用ALG或ATG进行控制,则显然能提高移植物的存活率.异种血清的不良反应有过敏反应,血清病或抗原-抗体复合物所致的肾小球肾炎.静脉给予高纯化血清组分并结合其他免疫抑制剂已使这些反应的发生率大为降低.
与多克隆抗球蛋白组分相比较,T细胞单克隆抗体提供浓度高得多的特异性起作用的分子,而无关的血清蛋白数量大大减少.鼠单克隆抗体,能逆转排斥.OKT3与T细胞抗原-受体复合物(TCR/CD3)相结合会导致非特异性T细胞的激活和释放淋巴因子,从而产生以发热,寒战,肌痛,关节痛和中枢神经系统,胃肠道刺激为特征的明显的临床综合征.接着OKT3阻断TCR与抗原的结合从而调节T细胞表面整个TCR/CD3复合物.在急性排斥时静脉给予OKT3单克隆抗体每日5mg,用药10~14天.OKT3也可用于移植时,与ALG相似,两者都可延迟排斥的发生和降低其发生率.OKT3预防排斥所获得的好处必须与它的毒性副作用相权衡.过度免疫抑制的危险性,以及病人会发生抗异种单克隆抗体的中和抗体致使以后用OKT3治疗排斥时失效.与用大剂量环孢菌素相似,反复应用OKT3也可见到EB病毒所诱导的B淋巴细胞增殖性疾病的发生率增加.
随着对独特的T细胞亚群在排斥反应中作用的深入认识,应用与特异性亚群起反应的单克隆抗体将使免疫抑制的选择作用大大提高,例如临床试用只与活化T细胞(赦免不参与排斥反应的T细胞)上的抗原起反应的单克隆抗体正在取得进展.
在移植时很少用照射来抑制免疫,作为一种辅助的预防性免疫抑制措施,或者在治疗排斥反应过程中有时对移植物和受者的局部组织进行照射,照射总量(通常为4~6Gy)低于可能引起移植物本身严重放射损伤的阈值.在治疗顽固的白血病时,采用剂量为12Gy的全身照射结合化疗,以摧毁宿主的免疫力(和残余的白血病细胞),然后进行同种骨髓移植.
由于以下所观察的现象,使放射疗法重又引起人们的兴趣.针对全身淋巴组织中心的治疗(全身淋巴照射,TLI)(对其他部位做适当的屏蔽,如同治疗霍奇金病)似乎首先对抑制T细胞所介导的细胞免疫产生显著的抑制,但又相对安全.因为在TLI之后仍能检测到抑制T细胞,在少数病人可发现与特异性抗原起反应的T细胞,此后被克隆去除.TLI应用于移植是有前途的,但尚处于实验阶段.
免疫耐受
目前所采用的非特异性免疫抑制药物已达到一定程度的耐受,然而,从事移植的生物学家们的最终目标是希望获得特异性,选择性均好,仅抑制受者对移植物异种抗原的应答,从而中止目前所应用的非特异性免疫抑制药物.动物在刚出生时期,免疫系统正在成熟阶段,相对容易建立对一些抗原的免疫耐受,然而成年动物对产生特异性抗原的免疫耐受却是十分困难的.经仔细地选择条件(如抗原剂量,注射途径和短时间应用中毒剂量的其他免疫抑制药物)才可使成年动物获得对一些异种抗原的免疫耐受性.在临床移植中产生抗原特异性的不反应状态的可靠方法,正在设想中,不远的将来有可能进入临床试验.
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