遗传性凝血障碍性疾病
血友病
这是常见的遗传性出血性疾病,由于遗传性凝血因子Ⅷ,Ⅸ或Ⅺ缺乏所致.
血友病甲(因子Ⅷ缺乏症约占血友病80%)和血友病乙(因子Ⅸ缺乏症)这两种类型的血友病具有相同的临床症状和筛检试验的异常,都具有Ⅹ连锁遗传.要区别这两者需要进行专门的因子检查.
遗传表现
血友病是由于基因突变而引起的：可累及单个核苷酸的点突变,基因全部或部分丢失,同时突变影响了基因的调节.重型血友病甲约50%患者是由于Ⅹ染色体长臂端一区段严重倒转所致.因子Ⅷ,Ⅸ的基因位于X染色体,因而血友病几无例外地发病于男性.血友病患者的所有女儿将是必然的传递者,而所有的儿子却都是正常的.传递者的每个儿子成血友病的机会占50%,而其每个女儿成为传递者的机会也为50%(参见第286节).偶尔,在胚胎早期两条Ⅹ染色体中的一条随机灭活将造成一携带者,其有低水平的但足以应付异常出血的因子Ⅷ或Ⅸ.
症状和体征
因子Ⅷ或因子Ⅸ水平＜1%正常值的病人一生都可突发严重的出血.第一次出血通常发生在18个月龄以前.轻度外伤就可导致组织的大量出血和关节积血,如治疗不当,可引起致残性肌肉骨骼变形.在舌的基底部出血压迫气道可危及生命,因而需要立刻有效地进行替补疗法.即使轻轻地打击头部,也需进行预防性的替补治疗以防颅内出血.
因子Ⅷ或Ⅳ水平在正常值5%的病人为轻型血友病.他们罕有自发性出血者,但手术后如不当,会发生严重出血(甚而致死).较轻型血友病患者偶见,因子Ⅷ或Ⅸ的水平在正常值的10%~25%,这种病人在手术或拔牙后也可能大量出血.
实验室检查
通过因子Ⅷ水平测定的结果与VWF抗原水平相比,常可判断一女性是否可能是血友病甲携带者.同样方法通过因子Ⅸ水平测定也常可诊断血友病乙携带者.从淋巴细胞扩增的因子Ⅷ基因的PCRDNA分析,在一些专门中心已可进行.该试验可直接通过pedigree上已知特异性基因组的缺陷或间接地通过与因子Ⅷ基因关联的限制性片段长度多态性分析来识别血友病甲的携带者.这些技术亦已用于8~11周胚胎绒毛标本血友病甲的诊断试验(参见第247节绒毛标本).
血友病的典型的化验结果是PTT延长,而出血时间和PT则正常.因子Ⅷ和因子Ⅸ的检测可以确定血友病的类型和严重性.由于血管性血友病(VWD)时,因子Ⅷ的水平也会降低,对新发现的血友病甲,特别是轻型,却又未询及家族史的患者,应测定VWF抗原.某些患者有VWF异常,该VWF异常地与因子Ⅷ结合,这样引起VWF很迅速地分解(VW病,2N型).
在输血疗法后,大约15%的血友病甲病人会产生抗因子Ⅷ的抗体,这可抑制以后输入的因子Ⅷ的活性.应当检测病人的因子Ⅷ的抗凝活性(如将病人的血浆与等量的正常血浆混合并,在室温下放置1小时后立即测定PTT缩短的程度),特别在选择性替代疗法进行以前更需如此.
治疗
血友病病人必须避免使用阿司匹林.有些病人由于肌肉骨骼并发症引起的致残性疼痛,可能需要审慎地使用其他非皮质类固醇类的抗炎制剂.这类药对血小板功能的影响比阿司匹林要小而较为短暂.定期进行牙齿护理是很重要的,这可避免拔牙和其他牙科手术.使用所有的药物都应口服或静脉注射,而肌肉注射可引起大的血肿.新诊断的血友病应接种乙肝疫苗.
正如VWD文中所述(参见第133节遗传性血小板功能疾病VWD),应用去氨加压素可暂时使轻型血友甲病人(其基础因子Ⅷ水平为5到10%)的因子Ⅷ水平提高,应检查这种病人血浆因子Ⅷ对去氨加压素的效应.对有效应的病人,在小外伤以后以及选择性牙科手术前,使用此药可避免替补疗法的使用.对重型血友病甲和大多VWD2N型患者是无效的.
替补疗法 新鲜的冷冻血浆同时含有因子Ⅷ和Ⅸ.然而,除非进行血浆置换术,不可能给有严重血友病的病人以足够的全血浆,以使其因子Ⅷ或Ⅸ的浓度提高到能有效防止或控制出血的水平.可选用于治疗血友病甲的是病毒灭活或重组因子Ⅷ浓缩物.治疗血友病乙可用高纯度病毒灭活的浓缩物即凝血酶原复合浓缩物.
在血友病甲,为了防止拔牙后出血或阻止开始的关节出血,因子Ⅷ的水平应暂时升到约0.3u(30%)；如已证实有大关节或肌肉注射的出血,因子Ⅷ的水平要提高到0.5u(50%)；如果是危及生命的大出血或大手术前则应提高到1.0u(100%).若发生危及生命的出血时或大手术后10天内,每隔8~12小时按初次剂量的50%重复给予一次,以在若干天内使因子Ⅷ水平最低保持在0.5u(50%)以上.
因子Ⅷ替补疗法中剂量的计算方法是：病人体重的公斤数X44X希望得到的血浆水平单位.例如想把一个体重68kg男子的因子Ⅷ水平从原来的0提高到1u/ml,所需剂量就是68X44X1,约需3000u因子Ⅷ.
在血友病乙,按上述方法计算,因子Ⅸ替代疗法给予凝血酶原复合物的剂量.一瓶浓缩凝血酶原复合物只能使血浆因子Ⅸ水平恢复到该制剂瓶上列出的因子Ⅸ单位的1/2.这可能由于输入的部分因子Ⅸ结合于血管内皮的缘故.
应当给予抗纤维蛋白溶解剂6-氨基己酸2.5~4g每日4次,口服1周,或止血环酸1.0~1.5g每日3次或每日4次,口服1周,以防止拔牙和其他原因造成口咽粘膜外伤(例如舌撕裂)后的出血.
发生因子Ⅷ抑制物的血友病患者出血的处理困难,应请有经验的医师会诊.对抗体滴度低的患者,使用大剂量因子Ⅷ以克服抑制物,暂时升高血浆因子Ⅷ浓度.若未能控制出血进一步输注因子Ⅷ常无用处,这是由于抗体滴度迅速上升的缘故.与该抑制活性有关的因子Ⅷ抗体是异质性的,在有些患者并不抑制或仅轻度抑制猪的因子Ⅷ.高度纯化的猪因子Ⅷ制剂,已供予这些患者以控制出血症状.凝血酶原复合物浓缩物(含有因子Ⅸ和不等数量的在凝血过程中可绕过因子Ⅷ起作用的一种活性)已用于治疗有高滴度抑制物患者的严重性出血,但其可诱发高凝和自相矛盾的血栓的危险.绕过因子Ⅷ抑制物在凝血酶原复合物浓缩物中的物质可能是因子Ⅸa.近有报告,反复大剂量重组因子Ⅶa(如90u/kg)可控制某些有因子Ⅷ抑制物患者的出血,而不诱发高凝状态.通过持续接触因子Ⅷ以诱导免疫耐受,在大多数患者可长期控制血友病甲抑制物.
血友病感染HIV 在80年代早期使用血浆浓缩物治疗的大多数血友病患者已感染上HIV(参见第163节).偶见一例免疫性血小板减少继发于HIV感染,这样就增加了出血治疗的难度.
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